白细胞介素 17 受体 A（IL-17RA）在结直肠癌中的双重肿瘤抑制功能

本文揭示 IL-17RA 在结直肠癌（CRC）中的双重肿瘤抑制作用，为治疗提供新思路。

　　### 白细胞介素 17 受体 A（IL-17RA）在结直肠癌中的双重肿瘤抑制功能
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，5 年总生存率仅为 64%。肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）在 CRC 的发生、发展过程中起着关键作用，其中 T 细胞和成纤维细胞是影响 CRC 患者生存的主要因素。白细胞介素 17（Interleukin-17，IL-17）家族细胞因子的表达与肿瘤促进性炎症相关，而 IL-17 受体 A（IL-17RA）在 CRC 中的作用却十分复杂。

IL-17RA 表达抑制晚期 CRC 肿瘤进展

研究发现，在晚期 CRC 患者中，低表达的 IL17RA 基因与较差的预后相关，且在发生淋巴结转移的患者中表达更低。通过使用偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）诱导的早期和晚期肠道癌症模型研究发现，在野生型（WT）小鼠中，敲除 Il17ra 会减少 AOM 诱导的非侵袭性腺瘤的数量和大小；在 Tp53^ΔIEC小鼠中，早期敲除 Il17ra 可显著抑制肿瘤发展。但当肿瘤发展到晚期，Tp53^ΔIEC/Il17ra^?/?双突变小鼠不再受到保护，反而出现更大的侵袭性肿瘤和更多转移灶，同时肿瘤中上皮 - 间质转化（Epithelial - to - mesenchymal transition，EMT）激活剂 Twist、Snail、Slug 和 Zeb1 上调。这表明 IL-17RA 在早期和晚期 CRC 中具有不同的功能。

缺失 Il17ra 促进肿瘤上皮的 EMT

为探究 IL-17ra 信号对 EMT 的直接影响，研究人员构建了相关小鼠肿瘤类器官模型，并对特定基因进行敲低实验。结果显示，缺失 Il17ra 的肿瘤类器官中 Twist 表达增加，且具有更强的侵袭和转移能力。进一步研究发现，Src 蛋白家族在其中起到关键作用。在 Tp53^ΔIEC/Il17ra^?/?肿瘤中，Src 激活明显，表现为抑制性的 Src^Y527磷酸化下调和激活性的 Src^Y416磷酸化上调，Src 抑制剂可降低 Twist 表达。此外，表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的上调和激活与 Src 激活相关，IL-17RA 的存在对维持 EGFR 的平衡周转至关重要，影响 Src 激活和 EMT。

肠道上皮细胞（IEC）中单独缺失 Il17ra 不足以增强肿瘤进展

研究人员通过构建 IEC 特异性缺失 Il17ra 的小鼠模型发现，尽管缺失 Il17ra 的肿瘤细胞在体外和免疫缺陷背景下具有更强的致瘤性，但在免疫健全的 Tp53^ΔIEC小鼠中，IEC 限制性缺失 Il17ra 并未导致肿瘤发生率、大小、侵袭程度或转移数量的差异。通过流式细胞术分析发现，Tp53^ΔIEC/Il17ra^?/?肿瘤中单核细胞来源的髓源性抑制细胞（M-MDSCs）和多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）比例降低，但程序性死亡配体 1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1，PD-L1）和吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）表达更强，CD8⁺T 细胞浸润减少，功能受损。而通过骨髓移植实验证实，IL-17RA 依赖的抗肿瘤免疫反应需要 IEC 中缺失 Il17ra。

真菌微生物组限制 IL-17-RA 缺陷肿瘤细胞的侵袭性生长

鉴于肠道微生物组对宿主免疫的重要影响，研究人员对 AOM 诱导的小鼠进行研究。16S rRNA 测序显示，Il17ra 缺陷小鼠的肠道微生物组成发生显著改变，肠道通透性增加。然而，抗生素治疗并未增加 Tp53^ΔIEC/Il17ra^ΔIEC小鼠的肿瘤侵袭，反而降低了肿瘤负荷。进一步研究发现，真菌微生物组在其中起到关键作用。Tp53^ΔIEC/Il17ra^ΔIEC和 Tp53^ΔIEC/Il17ra^?/?小鼠的肿瘤中存在明显的真菌侵袭，使用抗真菌药物两性霉素 B 治疗后，肿瘤侵袭明显加剧，表明真菌侵袭在限制肿瘤侵袭中发挥重要作用。

IL-17RA 在真菌抗原刺激下极化髓样细胞以维持 T 细胞功能

为探究 IL-17RA 信号对真菌诱导的抗肿瘤免疫的影响，研究人员用热灭活的白色念珠菌（Heat-killed Candida albicans，HKCA）刺激骨髓来源的巨噬细胞（Bone-marrow-derived macrophages，BMDMs）。结果显示，HKCA 刺激可诱导 WT BMDMs 中相关基因表达和炎症小体激活，但在 Il17ra^?/? BMDMs 中受损。IL-17RA 在髓样细胞中的表达对于 HKCA 诱导的脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，Syk）激活至关重要，重组 IL-17a 可协同 HKCA 增强 Syk 激活和相关基因转录。此外，肿瘤 - bearing 的 Tp53^ΔIEC/Il17ra^ΔIEC小鼠血清中 IL-1β 和 IL-18 水平显著高于 Tp53^ΔIEC/Il17ra^?/?小鼠，且 HKCA 刺激的 Il17ra^?/? BMDMs 培养上清处理的 CD8⁺T 细胞增殖减少。这表明 IL-17 在真菌触发的 dectin-1 信号传导中起重要作用，可控制炎症小体激活和 IL-18 释放，增强抗肿瘤免疫。

IL-17 与 HKCA 联合使微卫星稳定（MSS）肿瘤对免疫治疗敏感

免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）对大多数 MSS 的 CRC 患者疗效不佳。基于上述研究结果，研究人员假设联合 HKCA 和 IL-17a 可使散发性肿瘤对 ICB 敏感。通过皮下移植对 PD-1 阻断耐药的 APTK 类器官构建小鼠模型发现，单独使用 HKCA 可显著抑制肿瘤生长，联合 IL-17a 和 α-PD-1 治疗可使肿瘤进一步缩小。流式细胞术分析显示，联合治疗可降低 CD8⁺T 细胞中 PD-1 和 Tim-3 的共表达，增加 IFN-γ 和 TNF-α 的表达，同时 DCs 上的共刺激分子 CD80 表达增加，TAMs 上的 PD-L1 表达减少。这表明 IL-17 增强 dectin-1 信号传导，使 MSS 肿瘤对 ICB 敏感，改善 CD8⁺T 细胞功能。

研究讨论

该研究挑战了以往认为 IL-17RA 信号通常具有促肿瘤作用的观点，揭示了其在 CRC 进展中复杂的时间和组织依赖性效应。IL-17RA 在肿瘤细胞侵袭和对真菌信号的先天免疫反应中均有重要作用，其对髓样细胞的影响依赖于肠道屏障功能受损和真菌侵袭，且在肿瘤发展的不同阶段作用不同。此外，肠道微生物组中的真菌在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，IL-17RA 缺陷导致的真菌入侵可诱导持续的抗肿瘤免疫。在治疗方面，以往阻断 IL-17 信号的策略可能不适用于晚期侵袭性肿瘤，而激活 IL-17RA 信号有望成为治疗 CRC 的新策略。

研究局限性

尽管该研究明确了 IL-17RA 信号在调节肿瘤内在程序中的时间依赖性作用，但 IL-17RA 影响 EGFR 回收的具体分子机制仍有待研究。此外，研究虽发现 IL-17RA 缺陷导致的真菌入侵可诱导抗肿瘤免疫，但未在巨噬细胞特异性基因模型中证实，不能排除对淋巴谱系的其他影响。而且，该研究提出的治疗策略在人体中的有效性和安全性还需进一步验证。