基于配体 - 受体相互作用与组织病理学的 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌精准预后模型构建

为改善 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSC）预后模型，研究人员构建相关模型，发现关键分子差异，助力精准医疗。

　　在癌症的世界里，头颈部鳞状细胞癌（HNSC）是一种常见的恶性肿瘤。它就像一个隐藏在身体中的 “小恶魔”，全球每年有超过 90 万新发病例，约占所有癌症病例的 4 - 5%，主要影响口腔、咽部和喉部等区域。而人乳头瘤病毒（HPV）与 HNSC 的关系也十分复杂，大约 25 - 30% 的 HNSC 病例是 HPV 阳性，这些患者往往治疗反应更好，生存率更高；相比之下，HPV 阴性的 HNSC 则更为棘手，肿瘤行为更具侵袭性，患者预后较差。

目前，对于 HPV 阴性 HNSC 的治疗面临诸多挑战。一方面，传统依赖基因组和转录组数据的研究方法存在局限性，难以将分子层面的发现转化为临床可用的模型。另一方面，虽然高通量测序和多组学技术让我们对肿瘤微环境（TME）中的细胞间通讯有了更多了解，但 TME 中细胞的空间组织以及多样的配体 - 受体信号网络增加了研究的复杂性。因此，深入了解 TME 中的免疫相互作用，开发更有效的治疗策略迫在眉睫。

为了攻克这些难题，杭州师范大学、浙江大学医学院附属第二医院以及德国海德堡大学医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为 HPV 阴性 HNSC 的治疗和预后评估带来了新的希望。

研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，从多个公共数据库获取数据，包括 TCGA - HNSC 队列的临床数据、mRNA 表达谱等。接着，利用 BulkSignalR、Seurat 等多个 R 包和 Python 工具进行数据分析，如通过 BulkSignalR 识别配体 - 受体相互作用，利用 Seurat 对单细胞数据进行处理和分析。此外，还运用深度学习技术，基于卷积神经网络（CNN）对苏木精 - 伊红（HE）染色的全切片图像进行分析，结合空间转录组学等技术，全面深入地探究 HPV 阴性 HNSC 的特征。

下面来看看具体的研究结果：

• 基于配体 - 受体对的预后风险模型构建：研究人员分析了 TCGA - HNSC 队列中 HPV 阴性肿瘤的批量 RNA 测序数据，识别出 667 个配体 - 受体对。经过一系列筛选，最终确定了 14 个与预后最相关的配体 - 受体对，并构建了风险模型。该模型将队列分为高风险和低风险两组，通过 Kaplan - Meier 分析发现，两组在总生存期（OS）和无进展生存期（PFI）上存在显著差异。而且，经过倾向得分匹配（PSM）等验证，证实该模型能提供独立于肿瘤分期和治疗方式的预后信息。
• 不同预后风险组的分子动态和脆弱性分析：通过多组学分析发现，高风险肿瘤的全基因组改变数量较多，但无统计学意义。不过，高风险肿瘤存在特定的拷贝数变异（CNV），如 8p 和 12p 缺失、11q 扩增，且 COSMIC 突变特征 2、5 和 13 水平升高，TP53 突变相对频率更高。基因集富集分析（GSEA）显示，高风险肿瘤在细胞外基质重塑、TGF - β 等信号通路相关基因集上富集。同时，通过计算机模拟药物敏感性分析，发现 6 种药物在高风险肿瘤中的 IC₅₀值较高。
• 预后相关配体 - 受体对的细胞和空间分布研究：分析单细胞 RNA 测序数据发现，低风险肿瘤的配体 - 受体对主要涉及髓细胞与 T、B 细胞的相互作用，而高风险对则涉及上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞之间的相互作用。高风险肿瘤中内皮细胞数量较多，低风险肿瘤中 B 细胞和 CD4 阳性 T 细胞更为常见。在空间分布上，与高风险肿瘤相关的配体 - 受体对在肿瘤区域富集，通过空间映射和共定位分析，揭示了其在肿瘤微环境中的相互作用模式。
• 基于组织学染色的高风险肿瘤分类：研究人员利用 TCGA - HNSC 的 HE 染色切片，通过深度学习进行风险分类。经过图像预处理、特征提取和聚类分析等步骤，发现不同聚类代表不同的组织区域。运用弱监督深度学习和 Silicon 病理区域选择策略，排除部分区域后，模型的准确性、AUC 值和预测性能显著提高。Grad - CAM 热图分析显示，高风险肿瘤的特征为细胞外基质重塑、血管浸润和间质侵袭，低风险肿瘤则表现为免疫细胞浸润和角化。

在研究结论和讨论部分，该研究构建的预后风险模型有效区分了 HPV 阴性 HNSC 患者的高低风险，有助于临床医生制定更精准的治疗方案。同时，发现的关键配体 - 受体对和信号通路，如 IL1A_IL1RAP 信号通路，为后续开发针对性的治疗方法提供了潜在靶点。此外，研究还表明 APOBEC 酶活性与高风险组相关，其过度表达会导致基因组不稳定，促进肿瘤发展和耐药。不过，该研究也存在局限性，缺乏对高风险配体 - 受体对在独立队列肿瘤样本中的直接实验验证，未来还需要进一步研究。

总体而言，这项研究将多组学、单细胞和空间转录组学数据相结合，构建了基于配体 - 受体的风险模型，并通过深度学习分析 HE 染色切片，为 HPV 阴性 HNSC 的个性化预后评估提供了新的方法和思路，有望推动该领域精准医疗的发展。