肠道代谢物吲哚 - 3 - 丙酸：肝脏纤维化治疗的新希望？

研究人员探究吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）对肝星状细胞（HSC）的作用，发现其可促 HSC 失活，为肝纤维化治疗提供新方向。

　　# 肠道代谢物 “变身” 肝脏健康 “守护者”？这项研究给出新答案！
在当今社会，肥胖和代谢综合征就像两颗 “定时炸弹”，在人群中悄然 “引爆”，导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率一路飙升，影响着全球 25 - 30% 的人口。而肝纤维化，作为 MASLD 发展过程中的一个严重后果，正成为困扰医学界的一大难题。它就像肝脏的一场 “瘢痕灾难”，大量的纤维组织在肝脏中堆积，不断破坏肝脏的正常结构和功能。

肝星状细胞（HSCs）在这场 “灾难” 中扮演着关键角色。正常情况下，HSCs 处于安静的 “休眠” 状态，但当肝脏受到损伤时，它们会迅速 “苏醒” 并被激活，从原本的模样转变为活跃的 “造疤工厂”，大量分泌细胞外基质（ECM），加速肝纤维化的进程。不过，在肝纤维化的逆转过程中，激活的 HSCs 也会通过凋亡或失活的方式被清除。

此前的研究发现，肠道来源的色氨酸代谢物吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）在代谢疾病患者体内的血清水平较低，而且在肝纤维化患者中更是明显降低。IPA 就像一个神秘的 “小精灵”，它与膳食纤维的摄入有关，具有抗氧化、抗炎等多种神奇功效，还能在体内外减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的症状。但它究竟如何影响肝纤维化，尤其是通过激活的 HSCs 凋亡和线粒体生物能学来发挥作用，一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自芬兰、美国、德国、瑞典等多个国家科研机构的研究人员展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》杂志上，为我们带来了关于肝纤维化治疗的新曙光。

研究人员为了开展这项研究，采用了多种先进的技术方法。他们从 Kuopio OBesity Surgery（KOBS）研究中挑选了 116 名肥胖但没有 2 型糖尿病（T2D）的个体，组成了研究队列。通过液相色谱 - 质谱（LC - MS）技术来测量这些个体的循环 IPA 水平；利用总 RNA 测序进行肝脏转录组学分析，了解基因的表达情况；借助 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 进行 DNA 甲基化分析，探索基因调控的奥秘；同时，使用人肝星状细胞（LX - 2）进行体外实验，进一步验证 IPA 的作用。

研究结果

1. 血清 IPA 水平与肝脏基因表达及 DNA 甲基化的关联：研究人员首先深入探究了血清 IPA 水平与肝脏全局和线粒体相关转录本的关系。在全局转录本中，与血清 IPA 水平关联最紧密的基因是 MAPKAPK3；在线粒体相关转录本中，则是 AKT1。通过对相关转录本的分析，发现凋亡、线粒体自噬和 TNF 信号通路显著富集。同时，研究人员还发现血清 IPA 水平与肝脏 DNA 甲基化存在关联，相关的 CpG 位点富集在长寿调节通路中。经过深入研究，发现 AKT1 和 YKT6 这两个基因在转录本和 DNA 甲基化分析中都出现，且与血清 IPA 水平呈正相关，其中 AKT1 还是蛋白质 - 蛋白质相互作用网络中最关键的交互基因123。
2. IPA 诱导 LX - 2 细胞凋亡：基于之前的通路分析，研究人员猜测 IPA 可能会影响 HSCs 的凋亡。于是，他们用不同浓度的 IPA 处理 LX - 2 细胞，结果发现 1mM 的 IPA 能够促进细胞凋亡，而且无论是否有 TGF - β1 的诱导，这种促进凋亡的作用都很明显。这表明 IPA 就像一把 “钥匙”，能够打开 HSCs 凋亡的 “大门”，为清除纤维化相关的细胞提供了可能45。
3. IPA 降低 LX - 2 细胞线粒体呼吸并诱导低能量状态：研究人员进一步研究了 IPA 对线粒体呼吸的影响。结果显示，1mM 的 IPA 能够降低非线粒体呼吸、基础呼吸、最大呼吸、质子泄漏和 ATP 生成等参数，但生物能量健康指数（BHI）没有变化。在 TGF - β1 激活的 LX - 2 细胞中，IPA 和 TGF - β1 共同处理能够恢复部分被 TGF - β1 降低的参数，如备用呼吸能力（SRC）和 BHI。这说明 IPA 能够调整 HSCs 的能量代谢，使其朝着失活的方向转变，就像给活跃的 HSCs “踩了刹车”，让它们的能量消耗降下来67。
4. IPA 改变 LX - 2 细胞线粒体动力学和 mtDNA 含量：通过对线粒体形态和网络连接性的 3D 量化分析，研究人员发现 TGF - β1 和 IPA 处理都会改变线粒体的形状和大小，以及网络的复杂性。TGF - β1 会增加 mtDNA 含量，而 IPA 与 TGF - β1 共同处理则会降低 mtDNA 含量。这表明 IPA 在调节线粒体的数量和功能方面有着重要作用，就像一个 “指挥官”，调整着线粒体的 “队伍”89。
5. IPA 调节 LX - 2 细胞中与纤维化、凋亡、生存和线粒体动力学相关基因的表达：研究人员检测了相关基因的 mRNA 水平，发现 TGF - β1 处理会增加纤维化相关基因的表达，而 IPA 处理则会降低这些基因的表达，同时增加一些与凋亡和生存相关基因的表达。这说明 IPA 能够调节 HSCs 的基因表达，抑制纤维化，促进细胞向失活状态转变，就像给 HSCs 的基因 “下达指令”，改变它们的行为1011。
6. IPA 改变 LX - 2 细胞的形态：通过多种显微镜观察技术，研究人员发现 TGF - β1 会使细胞变大，而 IPA 与 TGF - β1 共同处理或单独用 IPA 处理则会使细胞变小，细胞质复杂性降低，同时凋亡细胞的数量增加。这直观地展示了 IPA 对 HSCs 形态的影响，进一步证明了它能够促进 HSCs 的失活，就像给 HSCs “重塑外形”，让它们失去纤维化的 “能力”1213。

研究结论与意义

这项研究首次揭示了血清 IPA 与肥胖但无 T2D 个体肝脏全局转录组学和 DNA 甲基化之间的关联，发现 IPA 可能通过凋亡、线粒体自噬和长寿途径来维持肝脏细胞的动态平衡和线粒体的完整性。IPA 能够诱导 HSCs 凋亡，降低线粒体呼吸，调节基因表达，改变细胞形态，促进 HSCs 从激活状态向失活状态转变，为肝纤维化的治疗提供了一个全新的潜在靶点。

然而，研究也存在一些局限性。例如，研究排除了 T2D 患者，这限制了研究结果在 T2D 和晚期肝病患者中的应用；实验中使用的 1mM IPA 浓度高于生理浓度，目前对于 IPA 的有效剂量还没有统一的标准；此外，IPA 在体内的代谢命运以及它与其他肝脏细胞类型的相互作用还需要进一步研究。

尽管如此，这项研究依然为我们打开了一扇新的大门，让我们看到了肠道代谢物 IPA 在肝脏纤维化治疗中的巨大潜力。未来，研究人员可以进一步深入研究 IPA 的作用机制，探索更合适的治疗剂量和方法，为慢性肝病患者带来新的希望。