综述：黏膜相关恒定 T 细胞：免疫调控的多面手与疾病治疗新希望

为探究黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT）的功能及治疗潜力，研究人员开展相关研究，发现其在免疫和疾病中作用多样，极具治疗价值。

　　在人体的免疫系统中，有一支特殊的 “部队”—— 黏膜相关恒定 T 细胞（Mucosal-associated invariant T cells，MAIT），它在维持免疫平衡、对抗疾病方面发挥着至关重要的作用。然而，长期以来，这支部队的诸多奥秘还未被完全揭开。比如，它在不同组织中的功能差异，在疾病发生发展过程中的具体机制，以及能否被开发用于治疗多种疑难病症等问题，一直困扰着科研人员。为了深入了解 MAIT 细胞，来自美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的 Ying Fang、Yuning Chen 等研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Journal of Biomedical Science》上，为免疫领域的研究开辟了新的方向。

研究人员主要采用了细胞表型和功能分析技术、转录调控研究技术、细胞与微生物相互作用研究技术。在细胞表型和功能分析中，利用流式细胞术等手段鉴定 MAIT 细胞的表面标志物、活化状态及功能；通过基因表达分析技术研究转录调控；借助动物模型和体外实验探究细胞与微生物的相互作用。

一、MAIT 细胞的生物学与发育

MAIT 细胞是一类独特的淋巴细胞，其发育始于出生后不久的胸腺。在胸腺中，表达 MR1（MHC-related protein 1）的双阳性皮质胸腺细胞介导了 MAIT 细胞的阳性选择，这一过程可能涉及自身抗原、无配体结合的 MR1 或共生菌群的微生物衍生抗原的参与。经过阳性选择后，MAIT 细胞前体经历不同发育阶段，最终分化为具有不同功能和组织归巢特性的 MAIT1 和 MAIT17 亚群。MAIT1 细胞主要定位于脾脏、淋巴结和肝脏，能产生细胞毒性分子；MAIT17 细胞则在肺、皮肤和肠道等屏障组织中富集，主要分泌 IL-17 和 IL-22，有助于组织修复和维持稳态。

二、MAIT 细胞的表型与功能特征

MAIT 细胞可分为循环和黏膜亚群，循环 MAIT 细胞表达 IL-18Rα、CD161 和 CD26 等标志物，具有效应记忆表型，能迁移至炎症部位；黏膜 MAIT 细胞则共表达组织驻留标记 CD69 和 CD103。此外，MAIT 细胞还存在基于 CD4/CD8 表达的群体异质性。MAIT 细胞的激活途径包括 TCR（T cell receptor）依赖和非依赖机制。TCR 依赖途径中，MR1 呈递的微生物代谢物与共刺激信号共同激活 MAIT 细胞；TCR 非依赖途径中，促炎细胞因子如 IL-12、IL-18 和 IFN-γ 可激活 MAIT 细胞。激活后的 MAIT 细胞会表达特定的表面标志物和细胞因子，发挥免疫调节和细胞毒性作用。

三、MAIT 细胞的转录调控

MAIT 细胞的功能受到多种转录因子的精确调控。RORγt 控制 IL-17A 的产生，对 MAIT 细胞的 Tc17 样表型起关键作用；PLZF 在 MAIT 细胞发育早期表达，赋予其固有样特征和快速响应能力；T-bet 促进 MAIT 细胞的 Th1 样反应，增强其细胞毒性和促炎信号；Eomesodermin 在 CD8⁺ MAIT 细胞中高表达，调节细胞毒性分子的表达。此外，MAIT 细胞的转录调控还具有组织特异性，不同组织中的 MAIT 细胞表现出不同的转录谱。

四、MAIT 细胞的组织定位与免疫监视

MAIT 细胞在肠道、肺和肝脏等黏膜组织中高度富集，在免疫监视中发挥重要作用。其组织特异性分布受趋化因子受体 CCR6 和配体 CCL20 的调控。在肝脏中，MAIT 细胞分布独特，表达激活标志物，能对微生物和炎症刺激迅速响应，参与抗病毒免疫和肝脏炎症、纤维化的调节。在肠道中，MAIT 细胞通过分泌 IL-22 和 IL-17 维持黏膜组织完整性，增强黏膜屏障功能。然而，在某些疾病状态下，MAIT 细胞的功能可能失调，参与疾病的发生发展。

五、MAIT 细胞与微生物群的相互作用

MAIT 细胞主要通过 TCR 识别维生素 B2（核黄素）生物合成途径产生的细菌代谢物来响应细菌。早期生命中微生物群的暴露对 MAIT 细胞的发育和功能至关重要，无菌小鼠实验表明，缺乏微生物暴露会导致 MAIT 细胞缺失或发育不良。MAIT 细胞与微生物群的相互作用有助于维持黏膜稳态，促进组织修复，防止病原体定植。

六、MAIT 细胞在健康与疾病中的作用

MAIT 细胞在健康和疾病中发挥着双重作用。在肠道疾病中，MAIT 细胞与肠道微生物群相互作用，既参与肠道保护，维持上皮屏障功能和组织修复，又可能在某些情况下导致慢性炎症，如在克罗恩病和溃疡性结肠炎中，MAIT 细胞的异常激活与疾病活动相关。在自身免疫疾病中，MAIT 细胞功能失调，参与疾病的发生发展，其在血液中的水平会随疾病状态波动，如在多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病中，MAIT 细胞的异常激活和浸润会破坏免疫耐受，加重炎症。在癌症中，MAIT 细胞的作用具有复杂性，在不同癌症类型和阶段，既可能发挥抗肿瘤作用，也可能促进肿瘤生长，影响癌症治疗效果。

七、MAIT 细胞的治疗应用

MAIT 细胞因其独特的 TCR 特异性、黏膜组织归巢特性和强大的效应功能，在癌症、病毒感染和自身免疫疾病的治疗中展现出巨大潜力。在癌症治疗方面，工程化的 CAR-MAIT（Chimeric antigen receptor mucosal-associated invariant T-cell）细胞可增强其直接杀伤肿瘤细胞的能力，克服 MAIT 细胞激活依赖 MR1 和抗原呈递细胞的限制。研究表明，CAR-MAIT 细胞在体外具有与 CAR-CD8 T 细胞相当的细胞毒性，且可能减轻细胞因子释放综合征（CRS）的副作用。在病毒感染治疗中，MAIT 细胞可通过工程化表达 CARs 来识别病毒抗原，增强抗病毒活性。例如，在 HIV、HBV、HCV 等慢性病毒感染以及急性病毒感染如登革热病毒、寨卡病毒感染中，MAIT 细胞都发挥着一定作用，IL-7 治疗可部分逆转 SARS-CoV-2 感染导致的 MAIT 细胞功能障碍。在自身免疫疾病治疗中，虽然 MAIT 细胞的作用复杂，但基于 CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的成功经验，工程化 MAIT 细胞有望用于调节免疫反应，但需要深入了解其在不同自身免疫环境中的功能。

研究结论表明，MAIT 细胞在连接固有免疫和适应性免疫方面发挥着关键作用，其功能涵盖免疫监视、组织修复和免疫调节等多个方面。在疾病治疗领域，MAIT 细胞展现出巨大的潜力，尤其是在癌症免疫治疗和抗病毒治疗方面。然而，目前仍面临一些挑战，如 T 细胞耗竭、抗原逃逸以及 CAR 设计的优化等问题。未来需要进一步研究 MAIT 细胞在不同组织中的特异性功能、与微生物群的相互作用机制，以及开发更有效的治疗策略，以充分发挥 MAIT 细胞在治疗多种疾病中的潜力，为人类健康带来新的希望。