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研究人员分析英国生物银行数据，探究遗传变异与寿命关系，发现多个相关基因，助力精准健康。
在生命的长河中，人类一直对自身寿命的奥秘充满好奇。遗传和环境因素如同交织的丝线，共同编织着寿命的画卷。过去的研究虽已表明遗传因素在寿命中占有一定比例，但其具体的作用机制却犹如迷雾，尚未完全明晰。以往关于寿命遗传学的研究，大多因缺乏个体寿命数据，只能借助代理数据，如父母的死亡年龄来开展。这种方式虽有一定成果，但难以精准捕捉直接影响个体寿命的遗传因素，尤其是与克隆造血（CHIP）相关的体细胞变异。而聚焦极端长寿个体的研究，虽然能带来新的见解，却存在局限性且成本高昂。此外，不同研究对相关变异的定义差异较大，使得研究结果的重复性也成为一大难题。
为了拨开这层迷雾，深入探究遗传因素对人类寿命的影响，来自斯坦福大学（Stanford University）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们以英国生物银行（UK Biobank）这一庞大的遗传数据库为依托，其中包含了大量的死亡案例（35,551 名受试者）和老年个体（344,237 名 60 岁以上受试者）信息。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解人类寿命的遗传基础提供了新的视角。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，对英国生物银行中的参与者进行基因分型，使用 SNP 芯片（SNP array）和全外显子测序（WES）技术获取遗传数据。通过对基因数据进行质量控制（QC），去除不合格的单核苷酸多态性（SNP），确保数据的准确性。之后，运用全基因组关联分析（GWAS）和基因负担分析等统计方法，探究常见变异和罕见变异与寿命的关联。
研究结果如下：
- 常见变异的全基因组关联分析：研究人员对 393,833 名个体进行 GWAS，评估了 10,104,569 个常见变异（次要等位基因频率（MAF）≥0.1%）。发现两个位点达到全基因组显著性水平，分别位于 19 号染色体的 APOE 位点和 6 号染色体与 ZSCAN23 重叠的位点。APOE-ε4 等位基因与循环系统疾病和神经系统疾病导致的死亡相关，而 ZSCAN23 位点的变异与胰腺癌组织中 ZSCAN23 的表达增加有关。在性别分层分析中，男性和女性中都发现了与寿命缩短相关的变异。在男性中，PRKD3 基因内含子中的 rs577106756_A 与口咽恶性肿瘤和胃癌相关；MUC5AC 和 MUC5B 之间的 rs35705950_T 与肺纤维化等疾病相关。在女性中，CELF2 基因内含子中的 rs547541271_T 与肌炎和多囊卵巢综合征相关。
- 基于基因的罕见变异关联分析：在 26,230,624 个 MAF<1% 的变异中，研究人员对 1,830,070 个变异（17,174 个基因）进行分析。确定了 6 个基因（TET2、ATM、BRCA2、CKMT1B、BRCA1、ASXL1），其功能丧失（LoF）变异的负担与寿命缩短显著相关；8 个基因（DNMT3A、SF3B1、TET2、PTEN、SOX21、TP53、SRSF2、RLIM），其错义变异（被 AlphaMissense 预测为致病性）与寿命缩短相关；3 个基因（DNMT3A、PTEN、TP53），其被 REVEL 预测为致病性的错义变异与寿命缩短相关。通过独立样本和五折交叉验证，进一步证实了这些发现的可靠性。在性别特异性分析中，男性和女性中还分别发现了一些新的与寿命缩短相关的基因。
- 基因负担生存分析：对 14 个基因进行生存分析，发现携带 CKMT1B、ASXL1 等基因 LoF 变异的个体，以及携带 DNMT3A、SF3B1 等基因致病性错义变异的个体，生存率明显低于非携带者。对每个基因中次要等位基因计数（MAC）≥3 的变异进行分析，确定了多个与寿命缩短显著相关的变异。
- 全表型组关联研究：对 9 个新发现的基因进行全表型组关联研究（PheWAS），发现 ASXL1 的 LoF 变异以及 DNMT3A、SF3B1 等基因的致病性错义变异与白血病风险增加密切相关。CKMT1B 的 LoF 变异与下咽癌等疾病相关，SOX21 的变异与痤疮等疾病相关，RLIM 的变异与多种癌症相关。
- 体细胞突变和不确定潜能的克隆造血：通过计算变异等位基因分数（VAF），发现 TET2、ASXL1 等基因的变异 VAF 分布左移，表明这些基因的关联可能与克隆造血（CHIP）有关。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过大规模 GWAS 和罕见变异分析，揭示了多个与人类寿命相关的遗传位点和基因。许多基因与癌症密切相关，这表明癌症是影响英国生物银行队列中个体寿命的主要遗传因素。此外，研究还发现了一些性别特异性的基因关联。虽然研究存在缺乏独立外部验证等局限性，但五折交叉验证的稳定性表明结果具有一定的可靠性。这项研究增强了我们对人类寿命遗传基础的理解，强调了在人群层面理解导致死亡的遗传因素的重要性，为早期基因检测识别增加个体患癌和早逝风险的生殖系和体细胞变异提供了潜在可能，对精准健康和预防年龄相关疾病具有重要意义，也为后续研究衰老机制和开发延长健康寿命的策略奠定了基础。
