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为探究脂肪间充质干细胞（AMSCs）外泌体对系统性硬化症（SSc）皮肤纤维化的作用，研究发现其可抑制 TGF-β1/Smad3 轴改善纤维化，有治疗潜力。
系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）是一种令人棘手的结缔组织疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，会悄无声息地对皮肤和内脏器官发起攻击，导致它们逐渐纤维化。想象一下，原本柔软有弹性的皮肤变得像硬邦邦的皮革，内脏器官也因为纤维化而无法正常工作，这对患者的健康和生活质量造成了极大的影响。目前，针对 SSc 皮肤纤维化的治疗手段十分有限。虽然有一些药物尝试控制病情，但效果往往不尽人意。比如，有的药物虽然能在一定程度上改善肺部功能，却对皮肤症状束手无策；还有些药物副作用较大，让患者承受更多痛苦。因此，寻找更安全、有效的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，复旦大学附属华山医院、复旦大学附属中山医院等机构的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在脂肪间充质干细胞（Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells，AMSCs）及其分泌的外泌体（exosomes，exos）上，试图探索它们对 SSc 皮肤纤维化的治疗潜力。研究结果令人振奋，他们发现 AMSCs 来源的外泌体可以通过抑制 TGF-β1/Smad3 轴，有效减轻皮肤纤维化，这为 SSc 皮肤纤维化的治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在样本获取上，他们收集了 5 例弥漫性 SSc 患者的皮肤组织样本，以及健康成人抽脂手术来源的 AMSCs。细胞实验方面，进行了细胞共培养，包括直接接触和 Transwell 间接接触共培养；还提取并鉴定了外泌体。动物实验上，构建了博来霉素（BLM）诱导的 SSc 皮肤纤维化小鼠模型。检测分析时，采用了组织学评估、定量实时聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术。
下面来看看具体的研究结果：
- SSc 患者皮肤及分离的成纤维细胞表现：收集的 SSc 患者皮肤有明显症状，如皮肤色素沉着、硬化、溃疡等。分离培养的成纤维细胞呈现长纺锤形、径向生长的形态特征。
- AMSCs 抑制 SSc 皮肤成纤维细胞的胶原合成：
- 直接共培养：AMSCs 与 SSc 患者皮肤成纤维细胞直接共培养后，检测发现 α-SMA、COL3A1 和 TGF-β1的 mRNA 和蛋白表达水平降低，且 1:5 共培养组抑制效果更显著，表明直接共培养的 AMSCs 可抑制成纤维细胞的胶原合成，且效果与 AMSCs 数量有关。
- 间接共培养：利用 Transwell 培养板间接共培养 AMSCs 与皮肤成纤维细胞，结果显示 AMSCs 能降低 α-SMA、COL1A1、COL3A1 和 TGF-β1的 mRNA 和蛋白表达，说明 AMSCs 可通过旁分泌抑制成纤维细胞的胶原合成，且效果不依赖于 AMSCs 数量。
- AMSCs 外泌体的表征：通过纳米颗粒跟踪分析仪（NTA）、透射电子显微镜（TEM）和 Western blot 鉴定外泌体，结果显示成功提取外泌体，且外泌体可被 SSc 皮肤成纤维细胞摄取。
- 外泌体抑制 SSc 皮肤成纤维细胞的胶原合成：用外泌体处理成纤维细胞后，α-SMA、COL1A1 和 COL3A1 的 mRNA 和蛋白表达受到抑制。同时，外泌体可显著抑制 TGF-β1/Smad3 通路，表明外泌体通过该通路抑制成纤维细胞的促纤维化表型。
- SSc 纤维化小鼠模型的构建：重复皮下注射 BLM 构建小鼠模型，结果显示 BLM 组小鼠皮肤出现毛囊腺萎缩、炎症细胞聚集、胶原纤维增厚等纤维化特征，成功建立模型。
- AMSCs 和外泌体改善 BLM 小鼠的皮肤纤维化：给 BLM 模型小鼠注射 AMSCs 和外泌体后，通过 H&E 和 Masson 染色等检测发现，小鼠皮肤真皮层变薄，炎症细胞聚集和胶原纤维生成减少，α-SMA 和 COL3A1 蛋白表达降低，TGF-β1/Smad3 通路受到抑制，说明 AMSCs 和外泌体可改善皮肤纤维化。
研究结论和讨论部分指出，SSc 是一种严重的疾病，目前皮肤纤维化的治疗手段有限。虽然 AMSCs 对 SSc 有一定治疗效果，但存在一些局限性。外泌体作为一种 “无细胞” 物质，具有独特优势。本研究表明外泌体可改善 SSc 皮肤纤维化，虽然其长期安全性、详细作用机制以及临床转化能力还需进一步研究，但有理由认为外泌体有望成为治疗 SSc 皮肤纤维化的新选择，为未来的临床试验提供了重要依据，这一发现为攻克 SSc 皮肤纤维化带来了新的曙光，对推动相关领域的研究和临床治疗的发展具有重要意义。
