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为探究心肌病患者 TTNtv的分子病理，研究人员分析相关病例，发现其在 DCM 诊断中意义重大。
在人体的微观世界里，心脏如同一个精密的 “永动机”，一刻不停地为全身输送血液，维持生命的运转。而扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）却像一颗隐藏的 “定时炸弹”，悄然威胁着心脏的健康。据了解，20 - 50% 的 DCM 患者发病与遗传因素相关，其中，TTN 截短变异（TTN
tvs）是常见的 “导火索”。不过，目前在诊断过程中，区分 TTN
tvs 是良性还是致病性的，仍是一大难题。
Titin 蛋白在心肌细胞结构和弹性维持中扮演着关键角色，它贯穿肌节多个区域，其中 I 带区域存在多种异构体。此前研究表明，titin 蛋白 A 带的罕见 TTNtvs 与 DCM 关联紧密，但对于 I 带区域的 TTNtvs，其与 DCM 的关系还存在争议。因此，深入探究心肌病患者中 TTNtvs 的分子病理，明确其致病机制和临床特征，对 DCM 的精准诊断和治疗意义重大。
来自斯洛文尼亚的研究人员积极投身于这一领域的探索。他们依托临床基因组医学研究所（Clinical Institute of Genomic Medicine，CIGM）的资源，对大量病例展开研究。最终，相关成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志上，为心肌病研究领域注入了新的活力。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们借助 CIGM 维护的孟德尔疾病遗传检测结果登记册，筛选出 2010 年 1 月至 2024 年 7 月期间被诊断为心肌病且携带罕见 TTNtvs 的先证者，构建研究队列。在基因检测方面，对所有先证者进行外显子组测序，部分样本还开展全基因组测序用于单倍型分析。同时，运用 Sanger 测序对特定变异进行验证，并依据相关指南对检测到的变异进行分类。
下面让我们一同深入了解具体的研究结果：
- TTNtvs 的分布特征：研究人员在 54 名先证者中发现了 42 种独特的 TTNtvs，其中绝大多数（96%）出现在 DCM 患者中。这些变异在 titin 蛋白的不同区域均有分布，A 带占比 50%，I 带占 33.3% 等。值得注意的是，c.12478del 变异最为常见，在 7 名 DCM 先证者中被检测到。通过对 CIGM 数据库的进一步筛查，发现该变异在 5 名非心脏疾病转诊者中也存在。
- c.12478del 的遗传特性：单倍型分析显示，携带 TTN:c.12478del 的 6 名个体共享约 2.2 Mbp 的区域，且该单倍型在患者群体中显著富集。综合多方面证据，研究人员依据相关标准和指南，将 TTN:c.12478del 归类为致病性变异。
- 携带 c.12478del 患者的临床特征：对 7 名携带 TTN:c.12478del 的 DCM 先证者的临床数据进行分析发现，他们平均在 60 岁左右被诊断出患有 DCM，男性居多。多数患者在基线时症状明显，活动受限。心律失常在 3 名先证者中出现，6 名先证者心电图异常。经影像学检查，所有先证者左心室扩大且左心室射血分数（LVEF）严重降低，超半数存在心肌纤维化迹象。此外，患者的 NT - proBNP 水平显著升高，而肌酸激酶处于正常范围。部分患者还经历了心脏性猝死（SCD）、接受了植入式心脏转复除颤器（ICD）植入或心脏移植手术。
研究结论和讨论部分具有重要意义。本研究发现，（可能）致病性 TTNtvs 在斯洛文尼亚 DCM 患者病因中占比近四分之三，这一比例远高于以往报道。这表明 TTNtvs 在 DCM 的发生发展中起着至关重要的作用，为 DCM 的基因诊断提供了更有力的依据。同时，研究还强调了 TTN:c.12478del 变异以及 I 带区域罕见 TTNtvs 在 DCM 发病中的重要性，提示在临床诊断中，应重视对该区域 TTNtvs 的筛查。不过，目前对于 TTNtvs 的致病机制尚未完全明确，未来还需进一步开展功能研究。但不可否认的是，此次研究成果为心肌病的研究和临床诊疗开辟了新的方向，有望推动相关领域取得更大的突破。
