Revisiting ABCB1 Polymorphism: Unraveling Alzheimer's Risk and Treatment Mysteries

研究人员重新探究 ABCB1 基因多态性与阿尔茨海默病（AD）的关联，发现其作用存争议，需借助现代生物标志物深入研究。

　　在人类与疾病的漫长斗争中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）宛如一座难以攻克的险峻高峰，一直困扰着科学界。AD 是一种常见的神经退行性疾病，患者的大脑仿佛被一种神秘的力量逐渐侵蚀，记忆力、认知能力不断下降，给家庭和社会带来了沉重的负担。

目前，AD 的研究正处于一个关键的变革时期。虽然新的治疗方法和基于生物标志物的诊断技术不断涌现，但我们对 AD 发病机制的理解仍存在诸多空白。大量研究表明，AD 的发生是环境因素和遗传因素相互作用的结果，其中淀粉样蛋白 -β（amyloid-beta，Aβ）的积累被认为是 AD 发病的起始因素。APOE ε4 等位基因是散发性 AD 最强的遗传风险因素，而除了 APOE 基因外，编码 ABC 转运蛋白的基因，如 ABCB1、ABCC1、ABCC4、ABCG2 和 ABCA7 等，也对 AD 的发生有着不同程度的影响。在这些基因中，ABCB1 是研究最为广泛的，但它的多态性在 AD 中的作用却一直模糊不清，这就像一个隐藏在迷雾中的谜团，亟待解开。

为了深入探究 ABCB1 基因多态性在 AD 风险和治疗中的作用，来自法国 Fernand Widal Lariboisière 大学医院老年病科、巴黎 - 西岱大学等机构的 Théodore Decaix、Elodie Bouaziz - Amar 等人开展了相关研究。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员在开展此项研究时，主要借助了 Position Emission Tomography（PET）技术来研究 ABCB1 的活性，同时对相关的基因多态性进行分析。研究样本主要来源于已有的研究数据，但这些数据存在一定的局限性，如缺乏生物标志物确认 AD 诊断、缺少潜在混杂因素的数据等。

研究结果：

1. ABCB1 与 AD 的病理生理联系：ABCB1 属于 ATP 结合盒（ATP - Binding Cassette，ABC）转运蛋白家族，它能够限制外源性物质进入中枢神经系统，并参与 Aβ 跨越血脑屏障（blood - brain barrier，BBB）的转运。通过 PET 研究发现，AD 动物模型和患者的血脑屏障中 ABCB1 活性降低。对无痴呆的老年人进行的尸检研究表明，Aβ 沉积与 ABCB1 表达呈负相关，而且 Aβ 积累似乎会降低 ABCB1 的表达和活性，这就引发了一个类似 “先有鸡还是先有蛋” 的问题：是疾病导致 ABCB1 活性降低，还是 ABCB1 减少引发了疾病？亦或是存在 Aβ 积累和 ABCB1 表达降低的自我强化机制。
2. ABCB1 基因多态性与 AD 风险的关系：研究人员重点研究了 ABCB1 的关键单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），包括 3435 C > T（rs1045642）、2677G>T/A（rs2032582）和 1236C>T（rs1128503），这些多态性会影响 ABCB1 的活性。之前的荟萃分析表明，3435 C > T、2677G > T/A 以及 1236T/2677T/3435C 单倍型与 AD 易感性显著相关，这些多态性可能会降低血脑屏障对 Aβ 的外排能力，从而增加患 AD 的风险。然而，这些早期研究存在明显缺陷，当时缺乏淀粉样病变或其他核心生物标志物的证据，与目前将 AD 视为临床 - 生物学实体的认知不符，而且诊断误差率高达 20 - 30%，同时还缺少心血管风险因素和 APOE 基因分型等潜在混杂因素的数据。
3. ABCB1 基因多态性对治疗的影响：随着抗淀粉样蛋白免疫疗法的出现，治疗耐受性问题变得至关重要。专家指出，淀粉样蛋白清除相关的并发症，即淀粉样蛋白相关成像异常（Amyloid - Related Imaging Abnormalities，ARIA）风险较高，且 ARIA 与 APOE 基因型密切相关，而 ABCB1 基因多态性可能会调节这一效应，进一步影响 Aβ 清除动力学和 ARIA 的风险。

研究结论与讨论：
此项研究强调了重新审视 ABCB1 基因多态性在 AD 中作用的必要性。目前的研究在 AD 诊断和数据完整性方面存在不足，未来的临床试验应优先采用整合生物标志物的方法，深入研究 ABCB1 基因多态性、APOE 基因型和 Aβ 清除动力学之间的相互作用，这将有助于指导个性化干预，为 AD 的预防和治疗提供更精准的策略，改善患者的预后。这一研究就像在黑暗中为 AD 研究点亮了一盏明灯，为后续的研究指明了方向，有望推动 AD 治疗领域取得新的突破。

总的来说，虽然目前关于 ABCB1 基因多态性与 AD 的关系还存在诸多不确定性，但随着研究的不断深入，借助现代生物标志物和更完善的研究方法，我们有望揭开这个谜团，为攻克 AD 带来新的希望。