开发比格犬注射磷酸丙泊酚钠后呼出气中丙泊酚的 PK-PD 模型，为麻醉研究提供新视角

为优化磷酸丙泊酚钠给药方案，研究人员构建呼出气中丙泊酚浓度（Ce-pro-f）与 BIS 的 PK-PD 模型，意义重大。

　　在麻醉领域，精准用药一直是个重要课题。丙泊酚作为常用的麻醉药物，其剂量把控至关重要。磷酸丙泊酚钠（fospropofol disodium）是丙泊酚的水溶性前药，经碱性磷酸酶代谢转化为丙泊酚发挥镇静作用。它虽因水溶性好减少了注射疼痛，但高浓度时低血压等问题仍与丙泊酚相似，所以对其药物水平进行个体化监测很有必要。传统的药代动力学（PK）建模依赖有创的血液采样，不仅给患者带来痛苦、增加感染风险，还因无法连续实时采样，导致建立的模型难以准确反映个体药代动力学差异。因此，寻找一种简单、无创的药物浓度实时监测方法迫在眉睫。

为了解决这些问题，四川大学华西医院的研究人员开展了一项针对比格犬的研究。他们的研究成果发表在《BMC Veterinary Research》上，为后续相关研究提供了重要参考。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：首先是自行研制的基于真空紫外光电离 - 飞行时间质谱（VUV-TOF MS）的呼出气分析仪，该仪器能灵敏检测呼出气中丙泊酚浓度；其次，采用随机交叉实验设计，对比格犬进行分组并给予不同剂量的磷酸丙泊酚钠；此外，通过高效液相色谱（HPLC）测定血液中丙泊酚浓度，同时使用双谱指数（BIS）监测麻醉深度。

研究结果如下：

1. 丙泊酚的校准与检测：利用定制气体发生器对 VUV-TOF MS 进行校准，发现丙泊酚在质荷比（m/z）为 177.6 时信号最强，呼出气中内源性挥发性有机化合物（VOCs）不干扰其测量。在 0.04 - 50.29 ppbv 浓度范围内，信号强度与气体浓度呈曲线关系，据此校准曲线可用于定量检测，其检测限为 0.04 ppbv，定量限为 0.12 ppbv。
2. Ce-pro-f 的 PK 参数：采用非房室模型分析（NCA）对 Ce-pro-f 的 PK 模型进行拟合。结果显示，静脉注射不同剂量磷酸丙泊酚钠后，血液中药物浓度（Cblood? -fospro）在 1 分钟时迅速达到峰值，而Cblood? -pro 的达峰时间稍晚，Ce-pro-f 的达峰时间更延迟。Ce-pro-f 的最大浓度（Cmax?）和药时曲线下面积（AUC0?∞?）随给药剂量线性增加，消除半衰期与剂量无关，表明其具有线性药代动力学特征。
3. Ce-pro-f、Cblood? -pro 和 BIS 的相关性：Spearman 分析表明，单次静脉输注后，Ce-pro-f 与Cblood? -pro 之间存在显著的中度至强相关性。同时，Ce-pro-f 与 BIS 值呈中度至强负相关，即随着 Ce-pro-f 升高，BIS 值降低，麻醉深度加深。
4. Ce-pro-f 和 BIS 的 PD 模型及 PK-PD 模型：BIS 值变化相对于 Ce-pro-f 存在明显延迟，因此在建立 PD 模型时需引入时间校正。PK-PD 模型中，PK 部分采用二室模型并结合一级速率常数（Ke0lung?）描述血液与肺室间的平衡延迟；PD 部分采用抑制型 S 型Emax?模型。该模型能较好地反映不同剂量组 BIS 响应趋势。
5. 苏醒时的 Ce-pro-f：不同剂量组比格犬麻醉时间不同，苏醒时 Ce-pro-f 随给药剂量增加而升高。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次成功构建了比格犬注射磷酸丙泊酚钠后呼出气中丙泊酚的 PK-PD 模型。PK 部分用带一级延迟的二室模型描述，PD 部分用抑制型 S 型Emax?模型结合间接连接模型捕捉 BIS 与呼出气中丙泊酚峰值间的延迟。这一模型的建立为未来基于呼出气分析的 PK 研究提供了宝贵的数据支持和新的研究思路。它有助于优化磷酸丙泊酚钠的给药方案，实现精准麻醉，提高临床麻醉的安全性。不过，该研究也存在一定局限性，如 PK-PD 模型仅基于呼出气中丙泊酚浓度，且分析的是混合呼出气而非肺泡气。未来需要进一步优化肺泡气采集技术，以完善相关研究。但总体而言，这项研究成果为麻醉领域的药物监测和精准用药开辟了新方向，具有重要的科学价值和临床意义。