呼吸道疾病患者支气管上皮对 SARS-CoV-2 感染的独特反应：机制与潜在标志物探索

为探究慢性呼吸道疾病患者气道上皮对 SARS-CoV-2 感染的反应机制，法国研究人员开展研究，发现 CF 和 COPD 气道上皮易感性降低且鉴定出潜在生物标志物，有助于理解疾病发病机制和临床监测。

　　在新冠疫情的大背景下，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染所引发的新冠肺炎（COVID-19）让人们深刻认识到，不同个体对病毒的易感性和感染后疾病的严重程度存在着明显差异。年龄、免疫状态以及基础疾病等都是影响病情的重要因素，其中，患有慢性呼吸道疾病的人群格外引人关注。像囊性纤维化（CF）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）这类疾病，会导致患者肺功能受损，在疫情初期，人们普遍认为他们感染新冠病毒后更易发展为重症。

然而，经过后续的临床研究却发现，这些患者群体对新冠病毒的易感性和重症风险并不一致。CF 患者，尤其是接受过肺移植的，感染后重症和死亡风险较高；COPD 患者住院和死亡风险也有所增加，但哮喘患者的情况却不太明确。而且，由于哮喘类型多样，不同类型哮喘患者的病毒易感性也存在差异，使得情况更加复杂。更重要的是，目前对于慢性呼吸道疾病患者气道上皮对 SARS-CoV-2 感染的分子反应机制，科学界了解甚少。

为了深入探究这些问题，来自法国的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果对于理解 SARS-CoV-2 的发病机制以及临床监测具有重要意义。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们构建了体外分化的原代支气管上皮细胞模型，这些细胞分别来源于健康个体、CF 患者和 COPD 患者。同时，运用了转录组学和蛋白质组学技术，从基因和蛋白质层面分析细胞对病毒感染的反应。此外，研究人员还对 COVID-19 患者队列进行了回顾性分析，将实验结果与临床数据相结合。

下面来具体看看研究的结果：

1. SARS-CoV-2 对不同上皮完整性的差异影响：研究人员通过测定跨上皮电阻（TEER）评估上皮完整性。结果发现，CF 和 COPD 组感染前的基线 TEER 值低于健康对照组，反映出不同模型的生理差异。感染后，健康对照组 TEER 下降更为显著，而 CF 和 COPD 上皮对 SARS-CoV-2 感染似乎更具抵抗力。进一步分析发现，健康对照组气道上皮完整性受损更严重，且 CF 组的病毒复制水平较低，COPD 组在 72 小时时病毒复制急剧下降。这表明 SARS-CoV-2 在健康对照组中的复制更明显，对上皮完整性影响更大。
2. SARS-CoV-2 诱导的上皮特异性转录组反应：在转录组层面，健康对照组在感染 48 小时后开始出现反应，72 小时时反应更强烈，涉及众多差异表达基因（DEGs），主要集中在先天免疫反应等途径，多种干扰素家族基因显著上调。CF 组在 48 小时出现 20 个 DEGs，72 小时增加到 135 个，激活了抗病毒机制相关途径。COPD 组从 48 小时开始在转录组层面有反应，72 小时有 79 个 DEGs，涉及防御病毒反应等途径。这说明不同组别的上皮细胞对病毒感染的转录组反应存在差异。
3. SARS-CoV-2 诱导的炎症反应差异：对比不同组发现，健康对照组在 72 小时时的炎症反应更强，多种细胞因子表达增加，尤其是 IP-10。在 24 小时和 72 小时，健康对照组的部分细胞因子表达水平显著高于 CF 和 COPD 组。此外，健康对照组在 72 小时时可溶性细胞间粘附分子 1（sICAM-1）水平增加，但分泌存在延迟。这表明健康对照组对病毒感染的炎症反应更为强烈。
4. CF 和 COPD 上皮细胞的保护机制：研究人员分析了未感染状态下各组细胞的特征，发现 CF 细胞的转录组特征与健康对照组差异明显，COPD 和 CF 细胞存在与炎症反应和补体凝血级联相关的特征。CF 细胞中部分补体蛋白基因过表达，且 TMPRSS2 活性降低，这可能是 CF 上皮相对保护的原因。而 COPD 和 CF 上皮细胞在感染后完整性下降不明显或延迟，可能与之前接触微生物引发的免疫反应有关。
5. 潜在临床标志物的鉴定：通过对 COVID-19 患者队列的分析，研究人员发现 IP-10、SERPINA1 和 CFB 的表达水平与感染和疾病严重程度相关，这些分子有望成为临床监测的潜在生物标志物。

在研究结论与讨论部分，这项研究揭示了慢性呼吸道疾病患者气道上皮对 SARS-CoV-2 感染的独特反应。CF 和 COPD 气道上皮表现出较低的易感性和较弱的炎症反应，这可能与它们的初始炎症状态以及特定的细胞特征有关，比如 CF 细胞中 TMPRSS2 活性降低等。研究还鉴定出了与感染和疾病严重程度相关的潜在生物标志物，为临床监测提供了新的方向。然而，研究也存在一定的局限性，例如使用的供体年龄不同，可能会影响实验结果，且体外模型无法完全模拟临床实际情况。尽管如此，该研究仍然为理解 SARS-CoV-2 的发病机制提供了重要的见解，为后续的研究和临床实践奠定了基础，有助于开发更有效的治疗策略和监测方法，应对 COVID-19 以及未来可能出现的类似公共卫生事件。