综述:《Oncogene》脑转移的表观遗传景观:解锁癌症治疗新密码

【字体: 时间:2025年02月28日 来源:Oncogene 6.9

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  来自爱尔兰皇家外科医学院(RCSI University of Medicine and Health Sciences)等机构的研究人员 Aoibhín M. Powell、Louise Watson 等人展开了深入研究。他们聚焦于脑转移过程中的表观遗传机制,试图揭开这背后的神秘面纱。该研究成果意义非凡,不仅有助于深入理解脑转移的发生发展过程,更为开发新的治疗方法提供了关键线索。研究论文发表于《Oncogene》杂志。

  

脑转移,这个在癌症进程中极为棘手的难题,一直让医学界头疼不已。多数癌症患者并非败于原发肿瘤,而是被转移到身体其他部位的癌细胞所 “击败”,尤其是脑转移,更是让病情雪上加霜。脑转移(BrM)是指癌细胞从身体其他部位的原发肿瘤出发,“长途跋涉” 转移到大脑,这与原发于脑部的肿瘤有着本质区别。目前,虽然医学在不断进步,但脑转移患者的总体生存率依旧很低,平均生存期仅 7 - 34 个月,而且像血脑屏障(BBB)这样的障碍,严重阻碍了药物发挥作用,让治疗难上加难。更麻烦的是,脑转移的发生机制还未被完全了解,传统针对原发肿瘤的治疗策略在脑转移面前常常 “失灵”,这使得寻找新的治疗方向迫在眉睫。

在这样的背景下,来自爱尔兰皇家外科医学院(RCSI University of Medicine and Health Sciences)等机构的研究人员 Aoibhín M. Powell、Louise Watson 等人展开了深入研究。他们聚焦于脑转移过程中的表观遗传机制,试图揭开这背后的神秘面纱。该研究成果意义非凡,不仅有助于深入理解脑转移的发生发展过程,更为开发新的治疗方法提供了关键线索。研究论文发表于《Oncogene》杂志。


研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在样本分析方面,使用了来自不同癌症类型(如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等)的脑转移样本队列,这些样本为研究提供了丰富的素材。在检测技术上,采用了 RNA 测序(RNA-seq)、染色质可及性测序(ATAC-seq)、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)等技术,这些技术能够从不同角度揭示基因表达、染色质状态以及蛋白质与 DNA 相互作用等信息,为深入探究表观遗传机制提供了有力支持。


下面来看具体的研究结果:


  1. DNA 甲基化:DNA 甲基化在脑转移中作用关键,它既能影响肿瘤发生,又可作为疾病预后的生物标志物。在黑色素瘤脑转移样本中,发现了基因如 CDKN2A 和 PTEN 的复杂甲基化和缺失模式,且这些模式与 BRAF 和 NRAS 突变无关。在非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移中,ZNF154 启动子甲基化与预后不良及癌细胞的干细胞样表型相关。此外,研究还发现 DNA 甲基化谱可用于区分脑转移瘤和原发性脑肿瘤,并确定其组织来源,这对治疗方案的选择至关重要。同时,像 DNMT 和 TET 这样参与 DNA 甲基化的酶,也成为了潜在的治疗靶点,DNMT 抑制剂在一些癌症治疗中已展现出一定效果。

  2. 组蛋白修饰和染色质状态改变:组蛋白修饰和染色质状态对基因表达调控意义重大。在脑转移中,参与组蛋白修饰的酶如 HDACs、HMTs 等功能失调。例如,HDAC2 除了在小胶质细胞发育中有作用外,还参与肿瘤干细胞维持,与 TGF-β 通路相互作用,可能成为脑转移治疗的潜在靶点。染色质重塑复合物如 SWI/SNF,其亚基突变会促进肿瘤发生,影响细胞代谢和信号通路,ARID1A 作为 SWI/SNF 复合物中常见的突变基因,在脑转移中作用尚不明确。转录因子(TFs)与染色质的相互作用也在脑转移中发生异常,如 JUN、EN1、MYC 等转录因子的异常激活或抑制,与脑转移的发生发展密切相关。

  3. RNA 甲基化:RNA 甲基化尤其是 N6- 甲基腺苷(m6A)修饰在肿瘤进展中的作用日益受到关注。在乳腺癌脑转移中,m6A 修饰相关的酶和蛋白,如 FTO、ALKBH5、YTHDF3、IGF2BP3 等,与疾病进展、癌细胞增殖和转移密切相关。FTO 的表达与患者预后相关,抑制 FTO 可减少乳腺癌脑转移模型中的肿瘤生长;YTHDF3 和 IGF2BP3 则通过影响 m6A 修饰的 mRNA 翻译,促进乳腺癌脑转移。

  4. 非编码 RNA:非编码 RNA 包括微小 RNA(miRNA)和长链非编码 RNA(lncRNA),在脑转移中发挥重要作用。miRNA 方面,如 PTEN 在脑转移中被 miRNA 抑制,阻断相关外泌体可恢复 PTEN 水平并抑制脑转移;miR-181c 可促进血脑屏障破坏,有助于癌细胞转移到脑部;在乳腺癌和肺癌脑转移中,还有多种 miRNA 表达异常,可作为预后标志物。lncRNA 方面,在 NSCLC 中,HOTAIR 和 MALAT1 在脑转移中表达升高,分别促进癌细胞迁移和转移;在乳腺癌中,BMOR 和 Lnc-BM 可促进脑转移,且与患者预后相关。

  5. 肿瘤微环境的表观遗传调控:肿瘤微环境对脑转移影响重大。其中,星形胶质细胞在脑转移中具有双重作用,其分泌的分子和细胞因子可促进或抑制肿瘤进展,且这些过程受表观遗传调控。例如,星形胶质细胞分泌的外泌体含有的 miR-19a 可诱导癌细胞 PTEN 缺失,促进转移;其分泌的炎症细胞因子如 CCL7、IL-6 等的表达受组蛋白和 DNA 甲基化调控。小胶质细胞也参与脑转移过程,癌细胞可利用小胶质细胞的免疫抑制表型促进自身生长,如癌细胞分泌的 miRNA-503 可使小胶质细胞向 M2 表型转化,促进脑转移。


研究结论和讨论部分指出,表观遗传调控机制在脑转移中至关重要,它维持着脑转移特异性的转录程序,使肿瘤细胞能够适应脑部环境。尽管脑转移瘤起源多样,但常表现出相似的表观遗传和表型适应,这意味着脑转移肿瘤生态系统可能施加了共同的选择压力。未来,综合多组学方法,如结合基因组、转录组和表观基因组分析,以及单细胞技术,将有助于深入了解脑转移的分子机制,发现更多潜在治疗靶点。同时,针对表观遗传靶点的治疗策略虽有潜力,但面临血脑屏障的挑战,需要开发新的药物递送方法。将表观遗传疗法与其他治疗方法联合使用,有望为脑转移患者带来更有效的治疗方案,为攻克这一癌症难题带来新的希望。

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