p85β在细胞核中的新角色：转录共因子与促癌 “帮凶”

为探究 p85β致癌机制，研究人员聚焦其核功能，发现它与 BCLAF1 协同调控基因转录促癌。

　　在生命科学的微观世界里，细胞的正常运转和病变一直是科学家们深入探究的课题。其中，磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）的调节亚基 p85^β，近年来成为了研究的焦点。p85^β不仅有着调节 p110 的 “本职工作”，越来越多的证据显示，它还在细胞核中发挥着特殊作用，并且与肿瘤的发生发展密切相关。然而，p85^β在细胞核中的具体功能以及致癌的分子机制，就像一团迷雾，让科研人员难以捉摸。为了揭开这层神秘的面纱，来自香港大学李嘉诚医学院生物医学科学学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解 p85^β的功能和肿瘤发生机制提供了重要线索。

在这项研究中，研究人员采用了多种先进的实验技术。其中，免疫荧光和亚细胞分级分离技术用于观察 p85^β在细胞内的分布情况；RNA 测序（RNA-seq）和蛋白质组学分析帮助筛选 p85^β调控的基因和相关转录因子；染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）则用于确定 p85^β和 BCLAF1 在基因组上的结合位点。此外，研究人员还利用了小干扰 RNA（siRNA）技术敲低相关基因的表达，以此来探究基因功能。同时，研究中用到的样本包括人卵巢癌细胞系以及小鼠胚胎成纤维细胞，部分实验还使用了人卵巢癌组织阵列。

研究结果表明：

• 核 p85^β具有致癌性：研究人员以卵巢癌细胞为模型，通过免疫荧光和亚细胞分级分离实验发现，内源性 p85^β在细胞质和细胞核中均有分布，而 p85^α主要定位于细胞质。为了进一步探究核 p85^β的致癌性，研究人员构建了带有核输出信号（NES）的 p85^β（NES-p85^β）。实验结果显示，与野生型 p85^β相比，NES-p85^β促进细胞存活、集落形成、迁移和侵袭的能力显著降低，这表明核 p85^β对 p85^β的致癌性有重要贡献。
• 核 p85^β增加 BCLAF1 蛋白水平：通过对 PIK3R2 敲低细胞的转录组和蛋白质组数据挖掘，研究人员发现 BCLAF1 是 p85^β潜在的下游效应因子。PIK3R2 敲低会导致 BCLAF1 蛋白水平下降，而 PIK3R2 过表达则会使 BCLAF1 蛋白水平上升。进一步研究表明，这种调节是由核 p85^β介导的，且与 p110 无关。
• BCLAF1 部分介导 p85^β的致癌性：敲低 BCLAF1 能够抑制 p85^β诱导的细胞迁移和侵袭等致癌表型，同时也会影响细胞活力和细胞周期进程。此外，过表达 BCLAF1 则能促进细胞的增殖、迁移和侵袭，这表明 BCLAF1 在 p85^β的致癌过程中发挥着重要作用。
• p85^β对 BCLAF1 的调控发生在转录水平：通过环己酰亚胺（CHX）追踪实验等研究手段，研究人员发现 p85^β对 BCLAF1 的调控机制不同于对 AXL 的调控，p85^β主要在转录水平调控 BCLAF1。ChIP 实验证实，核 p85^β能够富集在 BCLAF1 启动子区域，从而调节 BCLAF1 的转录。
• p85^β和 BCLAF1 共占据 BCLAF1 基因组位点：免疫沉淀结合质谱分析发现，BCLAF1 是 p85^β的相互作用伙伴之一。ChIP-seq 和 re-ChIP 实验表明，p85^β和 BCLAF1 能够共同占据 BCLAF1 基因位点，且二者的结合具有协同作用，共同调节基因启动子活性。
• 共调控基因富集于增殖和迁移相关功能：对 ChIP-seq 数据的进一步分析显示，p85^β和 BCLAF1 的共调控基因主要富集在细胞增殖和细胞迁移等生物学过程中，这与 p85^β和 BCLAF1 表达细胞所显示的表型一致。
• p85^β、BCLAF1、TRIM28 和 ZNF263 形成复合物调控基因转录：研究发现，TRIM28 和 ZNF263 参与了 p85^β诱导的 BCLAF1 转录和致癌过程。它们与 p85^β、BCLAF1 形成复合物，结合到 BCLAF1 基因组位点，共同调节基因转录。此外，研究人员还以 CCDC85B 为例，验证了这一复合物在转录调控中的作用。

在讨论部分，研究人员指出，核 p85^β在转录调控中可能作为转录共因子，调节与癌症相关的基因表达。BCLAF1 的自调节形成了一个正反馈回路，与它在卵巢癌中的致癌作用相呼应。然而，p85^β/BCLAF1/TRIM28/ZNF263 复合物中各蛋白质在转录调控中的具体功能仍有待进一步阐明。

总的来说，这项研究揭示了核 p85^β作为转录共因子与 BCLAF1 协同调控基因转录的新机制，为深入理解肿瘤发生发展的分子机制提供了重要依据，也为开发针对相关癌症的治疗策略提供了潜在的靶点和理论基础。但目前对于 p85^β在细胞核中的功能研究仍处于初级阶段，未来还需要更多的研究来进一步明确其具体作用机制和潜在的临床应用价值。