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为探究女性 BMI 与子痫前期（PE）的共享遗传机制，研究人员分析相关数据，发现二者遗传关联及关键因素，意义重大。
在现代社会，人们的生活水平不断提高，肥胖问题却日益严重，尤其对女性健康产生了诸多不良影响。肥胖不仅与多种慢性疾病密切相关，还会给女性的生育和孕期健康带来挑战。子痫前期（Preeclampsia，PE）就是其中一种在孕期出现的严重疾病，它影响着 2 - 8% 的孕妇，是导致母婴短期发病和死亡的重要原因。大量研究表明，高体重指数（Body Mass Index，BMI）是子痫前期的一个重要风险因素，肥胖孕妇患子痫前期的风险明显高于正常 BMI 的孕妇。然而，BMI 与子痫前期之间潜在的共享遗传机制却一直不为人所熟知。这就好比在黑暗中摸索，虽然知道两者存在关联，但具体的 “桥梁” 在哪里却不清楚。为了填补这一知识空白，湖北医药学院太和医院等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。
研究人员为了探究 BMI 与 PE 之间的共享遗传风险成分，利用大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）的汇总统计数据，综合运用多种研究方法，从不同层面进行分析。
在研究方法上，主要包括以下几个关键技术：一是利用来自之前针对欧洲人群的荟萃分析的 GWAS 汇总数据，获取女性 BMI 和 PE 的相关数据，并进行数据转换以保证一致性；二是运用双变量因果混合模型（Bivariate Causal Mixture Model，MiXeR）、连锁不平衡分数回归（Linkage Disequilibrium Score Regression，LDSC）等多种方法，评估 BMI 和 PE 之间的多基因重叠、遗传相关性等；三是通过双向两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析，探究 BMI 和 PE 之间的因果关系，并分析血压的潜在中介作用。
研究结果如下：
- 多基因重叠和全基因组遗传相关性分析：通过单变量 MiXeR 分析发现，影响 BMI 和 PE 的遗传变异数量分别约为 9.6k 和 1.1k，两者之间有大约 1.1k 个共享遗传变异。LDSC 分析估计 BMI 和 PE 的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）遗传力分别为 0.22 和 0.02，两者的全基因组遗传相关性为 0.26，且样本重叠率约为 0.8%。
- 局部遗传相关性分析：为减少假阳性结果，研究人员运用 LAVA 和 ρ-HESS 两种方法进行分析。最终确定 16 号染色体上的 16q12.2 区域是与 BMI 和 PE 关联最显著的局部遗传区域。
- 共享风险单核苷酸多态性（SNP）的鉴定：研究人员采用 MTAG 和 CPASSOC 两种方法进行跨性状 GWAS 荟萃分析，虽然没有发现全基因组显著的 SNP，但通过 condFDR/conjFDR 框架进一步分析，确定了 26 个 BMI 和 PE 共享的基因组位点，最终鉴定出 3 个显著的共享先导 SNP，还发现了 9 个虽单独分析时不显著，但可能通过多效性或复杂相互作用影响 BMI 和 PE 的 SNP12。
- 组织和细胞水平的 SNP 遗传力富集分析：在组织水平，BMI 在 12 种组织中显示出显著的遗传力富集，主要集中在中枢神经系统；PE 在 4 种组织中显示出显著富集，包括外宫颈和肾上腺等，两者在小脑和小脑半球均有显著富集。在细胞水平，BMI 在脂肪组织的肌成纤维细胞、子宫的腺细胞等细胞中富集；PE 在脂肪组织的肌成纤维细胞、子宫的膜细胞等细胞中富集，子宫的平滑肌周细胞和卵巢的血管平滑肌细胞在 BMI 和 PE 中共享富集倍数最高34。
- 疾病生理层面的 SNP 遗传力富集分析：利用 GSA-MiXeR 方法，研究人员确定了 BMI 的 96 个富集基因集和 PE 的 2 个富集基因集，并发现了 24 个 BMI 和 PE 之间共享的富集基因。此外，通过转录组全关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS），还鉴定出 RABEP2 是 BMI 和 PE 共享的新基因，在血液中富集56。
- BMI 和 PE 之间的因果推断：双向 MR 分析表明，BMI 对 PE 有因果效应，即较高的 BMI 会增加 PE 的风险。中介 MR 分析发现，收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）和舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）在 BMI 对 PE 的影响中起中介作用。反向 MR 分析则发现，PE 可能会降低高 BMI 的风险，但血压似乎不会介导 PE 对 BMI 风险的影响789。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次全面地探究了 BMI 和 PE 之间的共享遗传结构，确定了约 1.1k 个共享遗传变异，发现 16 号染色体上的特定区域是关键的局部遗传关联位点。研究还揭示了内皮功能障碍是连接 BMI 和 PE 的核心机制，RABEP2 是新的共享风险基因。此外，研究明确了血压在 BMI 影响 PE 过程中的重要中介作用，以及 BMI 和 PE 之间可能存在双向因果关系。不过，该研究也存在一些局限性，如样本重叠、研究对象局限于欧洲血统人群、缺乏共享 SNP、缺少个体水平数据以及 PE 数据集统计效力不足等。尽管如此，这项研究为深入理解 BMI 和 PE 的共病机制提供了新的视角，有助于进一步探究它们的发病机制，为未来的研究奠定了理论基础，有望推动孕期健康领域的研究进展，为预防和治疗子痫前期等相关疾病提供新的思路和方向。
