FABP5：揭开恶性胸膜间皮瘤发病机制与治疗新靶点的关键分子

为探究恶性胸膜间皮瘤（PM）发病机制，研究人员研究其肿瘤生长、脂质代谢和 NF-κB 通路，发现 FABP5 关键作用，为治疗提供方向。

　　在肿瘤的神秘世界里，恶性胸膜间皮瘤（Pleural Mesothelioma，PM）就像一座难以攻克的堡垒，让医学研究者们头疼不已。它有着复杂的分子和代谢特征，还伴随着慢性炎症和强烈的氧化应激，这使得它异常顽强，治疗起来困难重重。尽管科研人员一直在努力探索，但 PM 的致癌机制依旧迷雾重重，这也严重阻碍了治疗方法的进步。为了揭开 PM 的神秘面纱，来自意大利卡坦扎罗 “Magna Graecia” 大学、那不勒斯 “Federico II” 大学等多个机构的研究人员展开了一项深入研究。他们聚焦于肿瘤生长动力学、脂质代谢以及 NF-κB 通路失调之间的相互作用，试图找到 PM 发病的关键机制。最终，他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为 PM 的治疗带来了新的希望。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。脂质组学分析采用 GC-MS 技术，对细胞内脂肪酸进行定量测定；通过转染 siRNA 实现 FABP5 基因沉默，研究其对细胞的影响；利用荧光素酶报告系统、ELISA EMSA 等实验检测 NF-κB 的活性及相关蛋白的结合能力；染色质免疫沉淀（ChIP）实验则用于探究蛋白与 DNA 的相互作用；实时荧光定量 PCR（Real-time PCR）被用于检测基因的表达水平。

研究结果如下：

1. 癌细胞生长与脂质、线粒体代谢特征相关：研究人员首先探究间皮瘤细胞生长动力学与细胞内游离脂肪酸的关系。通过 GC-MS 分析，他们发现与正常人间皮细胞 HMC35 相比，间皮瘤细胞 IST-Mes2 和 MPP89 中多种饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）的含量增加。进一步研究发现，间皮瘤细胞的代谢状态也发生了改变，其 ADP/ATP 和 NAD?/NADH 比值降低，线粒体质量增加，脂质滴积累增多，活性氧（ROS）生成增加，且参与磷脂生物合成的关键酶的 mRNA 表达上调，这些都表明间皮瘤细胞存在脂质积累、线粒体功能改变和 ROS 生成增加的现象。
2. NF-κB 信号通路在间皮瘤细胞中受损：鉴于间皮瘤的慢性炎症特性以及代谢状态与 NF-κB 通路的关系，研究人员对 NF-κB 活性进行研究。利用 NF-κB 荧光素酶报告系统等实验发现，间皮瘤细胞 IST-Mes2 和 MPP89 中的 NF-κB 活性显著高于 HMC35 细胞，且 TNF-α 处理会加剧这种增加。同时，间皮瘤细胞中 p65 和 RelB 的 DNA 结合活性增强，p65 核转位增加，IKK 磷酸化水平升高，IKK 激酶活性也增强。
3. FABP5 通过激活 NF-κB 信号通路促进炎症基因表达：在研究脂肪酸摄取时，研究人员发现 FABP5 在间皮瘤细胞中特异性高表达。mRNA 表达分析显示，FABP5 的表达与 NF-κB 活性相关。进一步研究发现，与正常间皮细胞相比，间皮瘤细胞 MPP89 中多个 NF-κB 依赖的炎症基因表达显著增加。
4. FABP5 沉默影响间皮瘤细胞动力学、代谢和 NF-κB 活性：为探究 FABP5 的作用，研究人员进行了 FABP5 沉默实验。结果显示，FABP5 沉默显著降低了 IST-Mes2 和 MPP89 细胞的增殖速率，诱导细胞凋亡，还引起间皮瘤细胞线粒体活性降低，ADP/ATP 和 NAD?/NADH 比值改变，脂质滴减少，参与磷脂生物合成的关键酶的 mRNA 表达下调。同时，FABP5 沉默显著降低了间皮瘤细胞中 NF-κB 的活性，选择性降低 p65 的 DNA 结合活性，减少 IKK 活性，下调 NF-κB 依赖的炎症基因 IL1B、IL6、CCL2 和 IL8 的表达。此外，研究还发现 NF-κB 可调控磷脂生物合成基因，FABP5 沉默会减弱 p65 对这些基因启动子的招募。

研究结论和讨论部分指出，细胞代谢的深刻改变在癌症发生发展中起着关键作用，脂质代谢失调是肿瘤发生的重要因素。在 PM 中，脂肪酸合成的改变与肿瘤生长相关，FABP5 的过表达在其中起到重要作用。FABP5 不仅参与脂肪酸摄取和代谢，还与 NF-κB 通路存在关联，影响炎症反应。研究还发现间皮瘤细胞的线粒体代谢存在异常，这与肿瘤的生长和存活密切相关。此外，FABP5 沉默对间皮瘤细胞的增殖、凋亡和代谢产生显著影响，表明 FABP5 有望成为 PM 治疗的新靶点。然而，该研究在临床转化和结果的普遍性方面存在一定局限性。未来，还需要更多的临床前研究和临床试验，以验证靶向 FABP5 作为 PM 治疗策略的有效性和安全性。但无论如何，这项研究为深入理解 PM 的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的理论基础和潜在方向。