通过瞳孔测量探究健康衰老过程中蓝斑功能网络及其与阿尔茨海默病生物标志物的关联

为探究蓝斑（LC）功能网络在健康衰老及阿尔茨海默病（AD）中的变化，埃默里大学研究人员以瞳孔直径为指标开展研究，发现其相关网络与认知功能和脑脊液总 tau 相关，为 AD 研究提供新视角。

　　在大脑这个神秘的 “宇宙” 里，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）就像一颗破坏力极强的 “小行星”，无情地撞击着老年人的认知世界。AD 是老年痴呆的主要诱因，全球无数老人深受其害，记忆力减退、认知能力下降，逐渐失去生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。尽管科研人员一直在努力探索，但 AD 的早期检测依旧困难重重。那些大脑中已有 AD 病理变化的老人，可能数十年都没有明显症状，这让早期诊断如同大海捞针。

蓝斑（locus coeruleus，LC）作为大脑中的一个 “小角色”，却在 AD 的发展过程中起着至关重要的 “大作用”。它是大脑中去甲肾上腺素能神经支配的主要来源，也是 AD 中最早出现 tau 病理变化的区域。tau 蛋白异常磷酸化在蓝斑中积累的时间，远远早于认知能力下降的出现。之前的研究还发现，蓝斑在神经黑色素敏感磁共振成像（MRI）中的对比度降低，与 tau 沉积增加、认知能力下降以及 AD 的进展密切相关。

然而，由于蓝斑体积微小，研究其在健康衰老和 AD 病理过程中的功能脑网络面临诸多挑战。以往的研究方法，如基于图谱或个体感兴趣区域（ROI）的方法，都存在一定的局限性。因此，寻找一种可靠的替代方法来研究蓝斑功能网络，成为科研人员亟待解决的问题。

为了攻克这一难题，埃默里大学（Emory University）的研究人员展开了一项别出心裁的研究。他们巧妙地利用测量自发瞳孔收缩 / 扩张作为蓝斑活动的替代指标，通过同时进行静息态功能磁共振成像（rsfMRI）和瞳孔直径追踪，试图揭开蓝斑功能网络在健康衰老过程中的变化之谜，以及它与 AD 生物标志物之间的神秘联系。

研究人员招募了来自埃默里健康大脑研究的 37 名健康年轻人和 39 名健康老年人。在研究过程中，参与者需要躺在磁共振扫描仪中，同时用一台与磁共振兼容的相机追踪他们的右眼瞳孔直径。研究人员采集了参与者的脑脊液，检测其中淀粉样 β（Aβ）_1-42、总 tau（T-tau）和苏氨酸 181 位点磷酸化 tau（P-tau）的水平，并进行了一系列神经心理学评估，以全面了解参与者的认知功能。

在实验过程中，研究人员先对原始眼动追踪视频进行处理，提取出瞳孔直径时间序列数据。同时，对 rsfMRI 数据进行预处理，去除各种干扰因素。然后，分别以瞳孔直径及其一阶导数时间序列作为种子时间序列，进行种子到体素的分析，找出与瞳孔直径相关的脑区网络。

经过一系列复杂而严谨的分析，研究人员发现了一个由 20 个脑区组成的与瞳孔直径动态相关的脑网络，其中蓝斑与该网络中的一些脑区存在功能连接。进一步研究发现，瞳孔直径网络与突显网络呈正相关，与中央执行网络呈负相关。而且，随着年龄的增长，瞳孔直径网络内的功能连接会下降。

在与神经心理学评估的相关性分析中，研究人员发现，瞳孔直径网络与记忆、执行和视觉空间功能密切相关。例如，前 supramarginal gyrus 和 superior frontal gyrus 与 Free and Cued Selective Reminding Test（FCSRT）中的自由回忆成绩相关。在与脑脊液生物标志物的相关性分析中，发现两个脑区簇与脑脊液总 tau 水平显著相关，这表明瞳孔直径网络可能与神经元损伤存在关联。

这项研究成果意义非凡。它为研究蓝斑功能网络提供了一种新的非侵入性方法，让我们对蓝斑在健康衰老过程中的变化有了更深入的了解。同时，研究结果表明瞳孔直径有可能作为 AD 早期诊断的生物标志物，为 AD 的早期检测和干预带来了新的希望。

研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用磁共振兼容的相机在 rsfMRI 扫描时同步追踪瞳孔直径，获取原始数据；二是采用 DeepVOG 这一开源工具处理原始眼动追踪视频，提取瞳孔直径时间序列；三是运用 CONN 工具箱对 rsfMRI 数据进行预处理，包括切片时间校正、图像配准、空间标准化、平滑处理、去除异常值和噪声等操作；四是通过种子到体素分析、相关性分析等统计方法，探究瞳孔直径网络与其他脑区网络的关系，以及与神经心理学评估和脑脊液生物标志物的相关性。

下面具体来看研究结果：

• 数据集：经过严格的数据筛选标准，最终确定了 76 名认知正常的成年人作为研究对象。对比年轻和年长参与者的神经心理学评估结果发现，年长参与者在 Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、FCSRT 自由回忆、Rey Complex Figure Test（RCFT）即时自由回忆和延迟自由回忆、RCFT 元素识别以及 Trail Making Test Part B（TMTB）等测试中的表现明显更差。
• 基于瞳孔直径时间序列的种子到体素分析：以瞳孔直径时间序列为种子信号进行分析，发现 23 个脑区与瞳孔直径时间序列显著相关，排除 3 个位于白质或未标记的脑区后，剩下 20 个脑区中 8 个呈正相关，12 个呈负相关。其中最大的正相关簇包含超过 20,000 个体素，其峰值体素位于前扣带回，还包括楔前叶、小脑和脑干的体素，蓝斑与该最大簇的体素重叠。对比年轻和年长组，未发现与瞳孔直径时间序列差异相关的脑区。
• 基于一阶导数时间序列的种子到体素分析：以一阶导数时间序列为种子信号，发现 21 个脑区与之显著相关，排除 1 个位于白质的脑区后，20 个脑区中 4 个呈正相关，16 个呈负相关。蓝斑未与任何识别出的簇重叠。年长参与者与年轻参与者相比，有 11 个簇与一阶导数时间序列的相关性显著降低，这些脑区包括靠近 fusiform gyrus 的内侧颞叶区域、颞极、部分外侧枕叶皮层和中央前回等。
• 与神经心理学表现的相关性：研究发现 11 个脑区簇与神经心理学评估显著相关，且都涉及记忆、执行或视觉空间功能测试。例如，前 supramarginal gyrus 和 superior frontal gyrus 与 FCSRT 自由回忆相关。进一步分析表明，这些相关性是由蓝斑介导的连接驱动，而非局部脑活动。
• 与脑脊液生物标志物的相关性：在老年组中，发现两个脑区簇与脑脊液生物标志物测量值显著正相关，且其中两个相关性涉及额叶极和总 tau 水平。同样，这些相关性由蓝斑介导的连接驱动，而非局部脑活动。

综合研究结果和讨论部分，这项研究首次利用瞳孔直径作为蓝斑活动的替代指标，全面探究了其在健康衰老过程中的功能网络变化以及与 AD 生物标志物和神经心理学表现的关系。虽然瞳孔直径不完全由蓝斑活动决定，研究也存在一些局限性，如研究为横断面研究、样本性别分布不均衡、瞳孔分割技术有待提高、未收集药物使用信息等，但它依旧为 AD 的研究开辟了新的方向。未来研究可在此基础上，利用更高空间分辨率的成像技术，开展纵向研究，进一步明确瞳孔直径在 AD 早期诊断中的价值，为 AD 的防治带来新的曙光。