sE-cadherin：急性肺损伤炎症调控的新关键

为探究可溶性 E - 钙粘蛋白（sE-cadherin）在 ALI/ARDS 中的作用，广州医科大学附属第一医院研究人员开展相关研究，发现 sE-cadherin 通过 VEGF/VEGFR2 通路促进肺炎症，为 ALI/ARDS 治疗提供新方向。

　　

急性肺损伤（ALI）及其更严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），就像潜伏在人体呼吸系统中的 “恶魔”，悄无声息地威胁着人们的生命健康。它们以急性低氧性呼吸衰竭为典型特征，病死率居高不下。尽管多年来，科研人员在 ALI/ARDS 的流行病学、发病机制、病理生理学以及相关支持治疗方面不断探索，取得了不少进展，但有效的药物治疗方案却始终 “犹抱琵琶半遮面”，迟迟未出现。

在 ALI/ARDS 的发病过程中，众多细胞和介质纷纷 “登场”，其中肺泡上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞备受关注，然而气道上皮细胞却常常被忽视。实际上，气道上皮细胞作为人体抵御吸入化学物质和病原体的 “第一道防线”，在 ALI/ARDS 的发展进程中扮演着极为重要的角色。就好比一座城市的城墙，一旦城墙出现漏洞，敌人便容易长驱直入。气道上皮细胞通过紧密连接（TJs）和黏附连接（AJs）构建起一道高度协调且紧密的屏障，守护着气道的安全。而 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）作为气道上皮的 “守护者”，不仅对维持上皮完整性至关重要，还存在一种可溶性形式（sE-cadherin），参与多种病理过程。

近年来，越来越多的研究发现，sE-cadherin 在慢性炎症性疾病患者体内水平升高，且与疾病严重程度密切相关，这表明它可能具有促炎能力。此前研究还发现，在脂多糖（LPS）诱导的 ALI 模型中，气道上皮 E-cadherin 表达下调，意味着 sE-cadherin 可能被释放。基于这些线索，广州医科大学附属第一医院等机构的研究人员敏锐地察觉到 sE-cadherin 在 ALI/ARDS 中的潜在作用，开展了一系列深入研究，相关成果意义重大，为 ALI/ARDS 的治疗开辟了新的思路。

研究人员为了深入探究 sE-cadherin 在 ALI/ARDS 中的作用，采用了多种技术方法。他们收集了 ARDS 患者和健康志愿者的血清样本，同时构建了 LPS 诱导的小鼠 ALI 模型。在实验过程中，运用 ELISA 试剂盒检测各种蛋白的水平；通过细胞培养，观察不同细胞在 sE-cadherin 处理后的变化；利用 Western blot 技术分析蛋白表达情况；采用定量 PCR 测定基因表达水平。这些技术手段相互配合，为研究提供了有力的支持。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. sE-cadherin 在 ARDS 患者血清中水平升高：研究人员收集了 27 例 ARDS 患者和 13 例健康对照者的血清样本，经检测发现，ARDS 患者血清中 sE-cadherin 水平显著高于健康志愿者。进一步分析发现，由肺内因素导致的直接 ARDS 患者，其 sE-cadherin 水平升高更为明显，但直接和间接 ARDS 患者之间无显著差异，而且 sE-cadherin 水平与 APACHE II 评分、氧合指数也无明显相关性。

2. LPS 诱导小鼠肺损伤伴随 sE-cadherin 释放：研究人员构建 LPS 诱导的小鼠 ALI 模型，发现 LPS 可导致小鼠体重在 3 天内迅速下降，肺泡和气道炎症在第 3 天达到高峰，多项炎症指标也呈现出相应变化。其中，sE-cadherin 水平在 LPS 刺激后逐渐升高，与肺损伤和炎症的变化趋势一致，表明 LPS 诱导的肺损伤和炎症伴随着 sE-cadherin 的释放，且第 3 天是疾病的高峰期 。

3. 中和 sE-cadherin 减轻 LPS 诱导的肺损伤和炎症：在小鼠模型中，研究人员给予抗 sE-cadherin 单克隆抗体（DECMA-1）进行干预。结果显示，该抗体能够显著降低 BALF 中 sE-cadherin 水平，减轻气道和肺泡炎症，抑制中性粒细胞积聚、肺水肿和肺泡蛋白渗漏，同时降低 BALF 中多种炎症介质（如 HMGB1、VEGF、IL-1β、IL-6、MMP3 和 MMP9 ）的水平，证明中和 sE-cadherin 可以有效减轻 LPS 诱导的肺损伤和炎症反应。

4. 外源性 sE-cadherin 增加巨噬细胞中 VEGF 表达：体外实验中，研究人员用重组 sE-cadherin 处理不同细胞系。结果发现，在 BEAS-2B 和 A549 细胞中，sE-cadherin 并未上调一系列炎症介质的 mRNA 转录水平，但在 THP-1 衍生的巨噬细胞和人原代巨噬细胞中，sE-cadherin 可显著上调 VEGF 的表达，这表明 sE-cadherin 对不同细胞的作用存在差异，在巨噬细胞中可能通过上调 VEGF 发挥促炎作用。

5. VEGF/VEGFR2 是 LPS 诱导急性肺损伤的关键促炎信号：为明确 VEGF/VEGFR2 在 ALI/ARDS 中的作用，研究人员使用 VEGFR2 的药理抑制剂 ZM323881 处理 LPS 刺激的小鼠。结果显示，该抑制剂能够显著减轻肺损伤、肺水肿、中性粒细胞积聚和肺泡蛋白渗漏，同时降低 BALF 中 IL-6 和 TNF-α 的分泌，证实了 VEGF/VEGFR2 在 ALI/ARDS 中具有关键的促炎作用。

6. sE-cadherin 通过 VEGF/VEGFR2 诱导中性粒细胞性肺炎症：体内实验中，气管内滴注重组小鼠 sE-cadherin 后，小鼠肺部出现大量细胞和中性粒细胞浸润，BALF 中 VEGF、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平升高，同时 VEGFR2 磷酸化水平增强。而给予 VEGFR2 拮抗剂 ZM323881 后，可显著减轻 sE-cadherin 诱导的中性粒细胞积聚和炎症因子释放，表明 sE-cadherin 诱导的炎症反应部分依赖于 VEGF/VEGFR2 信号通路 。

综合上述研究，研究人员得出结论：sE-cadherin 在 ALI/ARDS 患者血清中水平升高，并且在 LPS 诱导的肺损伤和中性粒细胞炎症中发挥促炎作用，这一过程部分通过 VEGF/VEGFR2 依赖的途径实现。这一发现揭示了气道上皮屏障功能与肺部炎症反应之间的紧密联系，为 ALI/ARDS 的治疗提供了新的潜在靶点和方向。通过调节 sE-cadherin 水平或干预 VEGF/VEGFR2 信号通路，有望开发出新型治疗方法，改善 ALI/ARDS 患者的病情，降低病死率。这一研究成果为 ALI/ARDS 的临床治疗带来了新的希望，也为后续相关研究奠定了坚实基础，指引着科研人员在探索 ALI/ARDS 治疗方案的道路上不断前行。