双基因替代疗法为枫糖尿病带来新希望：突破传统治疗局限

为解决枫糖尿病（MSUD）治疗难题，研究人员设计双基因重组载体，实验效果显著，有望替代传统疗法。

　　

枫糖尿病（MSUD）通常是由编码支链 α- 酮酸脱氢酶 E1α 亚基（BCKDHA）或 E1β 亚基（BCKDHB）的基因突变引起的。目前，其治疗手段仅有严格控制饮食或异体肝移植。

在本研究中，研究人员设计了一种由双向启动子驱动、包含 BCKDHA 和 BCKDHB 的单基因替代构建体，以此作为 MSUD 的治疗方法。研究人员构建了一种双功能重组腺相关病毒 9 型（rAAV9）载体（rAAV9.hA-BiP-hB），将经过密码子优化的 BCKDHA 和 BCKDHB 输送到肝脏、肌肉、心脏和大脑。在 BCKDHA的 HEK293T 细胞中，rAAV9.hA-BiP-hB 恢复了 BCKDHA 和 BCKDHB 的共表达，以及支链 α- 酮酸脱氢酶（BCKDH）全酶的活性。

而且，在野生型小鼠中，每千克 2.7×10¹⁴载体基因组的全身剂量不会干扰生理状态下支链氨基酸的稳态。在两种严重 MSUD 小鼠模型（Bckdha和 Bckdhb小鼠），以及一头 BCKDHA c.248C>T 纯合子的新生小牛中，出生后一次注射该构建体，就预防了围产期死亡，使生长恢复正常，在骨骼肌、肝脏、心脏和大脑中恢复了 BCKDHA 和 BCKDHB 的协调表达，并且在摄入高蛋白的情况下，稳定了 MSUD 的生物标志物。

总的来说，研究人员开发出一种一次性的 BCKDHA-BCKDHB 全身双基因替代策略，有望成为治疗 1A 型和 1B 型 MSUD（人类中两种最常见的 MSUD 形式）的替代方案，代替传统的特殊饮食和肝移植治疗。