TNF-α 抑制剂与系统性红斑狼疮的深度 “纠葛”：基于 FAERS 数据库的重磅发现

中国药科大学的研究人员为探究 TNF-α 抑制剂诱发系统性红斑狼疮（SLE）的风险，基于 FAERS 数据库展开研究，发现不同药物风险有差异，对临床用药意义重大。

　　在医学的复杂迷宫里，免疫调节就像一场精密的交响乐，各种细胞因子、免疫细胞相互配合，维持着身体的免疫平衡。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）作为其中一个关键 “音符”，在正常情况下，它能激活免疫系统，为身体的免疫防御 “添砖加瓦”。但当这个 “音符” 失控，过度或异常释放时，就可能奏响 “不和谐音”，引发自身免疫疾病。

目前，TNF-α 抑制剂如英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、戈利木单抗（Golimumab）和赛妥珠单抗（Certolizumab pegol），已成为临床治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫疾病的 “得力助手”。然而，随着这些药物的广泛应用，新问题也接踵而至。由于人体免疫系统处于多层次的稳定协调状态，使用 TNF-α 抑制剂等生物制剂治疗，可能会打破这种平衡，引发新的免疫系统失调和药物不良反应（ADRs）。其中，TNF-α 抑制剂与系统性红斑狼疮（SLE）之间的关联备受关注，已有研究发现，停药后相关症状会消失，这证实了两者之间的联系。但不同 TNF-α 抑制剂与 SLE 的具体关联如何，现有研究还难以明确。而且，以往研究多基于少量病例报告或特定数据库，无法全面、深入地比较不同药物的风险。在这样的背景下，深入探究 TNF-α 抑制剂诱发 SLE 的风险迫在眉睫。

为了揭开这层神秘的面纱，中国药科大学国际医药商学院的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的比例失衡药物警戒回顾性研究，旨在全面剖析不同 TNF-α 抑制剂在大规模人群中诱发 SLE 的风险，并通过年龄和性别亚组分析，进一步了解不同特征患者群体的风险差异。这项研究成果对于指导临床合理用药、保障患者安全意义非凡。该研究发表于Scientific Reports期刊。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从 FAERS 数据库收集 2004 年第一季度至 2023 年第四季度共 80 个季度的数据，其中英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普分析时间跨度为 2004 年第一季度至 2023 年第四季度，戈利木单抗和赛妥珠单抗则从美国上市季度至 2023 年第四季度进行分析。接着，将下载的 ASCII 数据导入 SAS 9.4 软件进行数据清洗，去除重复报告、关键信息缺失或质量低以及报告时间序列不合逻辑的数据。然后，对年龄、药物不良反应名称等进行标准化处理，采用标准化医学词典查询（SMQ）和报告比值比（ROR）、贝叶斯置信区间传播神经网络（BCPNN）等方法进行信号检测和数据分析。

下面来看具体的研究结果：

1. 描述性分析：研究期间，FAERS 数据库共收到 20,755,633 份报告，经数据清洗后，最终保留 17,307,196 份有效报告用于信号检测，其中 1,373,016 份报告与 TNF-α 抑制剂相关，12,080 份报告涉及 TNF-α 抑制剂诱发 SLE。在这 12,080 份报告中，阿达木单抗（4569 例，37.82%）、英夫利昔单抗（5058 例，41.87%）和依那西普（1836 例，15.20%）涉及的病例数较多，反映出这三种药物使用时间可能更长。性别方面，女性患者占比较高，为 64 - 86%；年龄上，多数患者处于 25 - 65 岁年龄段，中位年龄分布在 45 - 52 岁之间。从报告来源看，英夫利昔单抗和依那西普诱发 SLE 多由医生报告，而阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗则更多由消费者报告，这表明非医疗专业人员对 TNF-α 抑制剂诱发 SLE 的认识在不断提高。此外，超 90% 的报告被归类为严重，常见结局包括其他严重医疗事件和住院，5 种 TNF-α 抑制剂均有患者死亡报告，赛妥珠单抗和依那西普导致死亡的报告比例最高。在发病时间上，英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普诱发 SLE 的中位发病时间超 7 个月，戈利木单抗和赛妥珠单抗则约为 2 个月，且 5 种药物诱发 SLE 主要集中在用药后 90 天内，但用药 720 天后仍有发病可能。
2. SMQ 水平的比例失衡分析：在 SLE 的 SMQ 狭义术语集中，5 种 TNF-α 抑制剂均显示出统计学显著信号。信号强度排序为英夫利昔单抗 > 阿达木单抗 > 赛妥珠单抗 > 戈利木单抗 > 依那西普，这表明不同 TNF-α 抑制剂诱发 SLE 的风险存在差异，英夫利昔单抗风险最高，依那西普最低。亚组分析发现，男性亚组中，英夫利昔单抗诱发 SLE 风险最高；女性亚组中，戈利木单抗的 ROR 值最高，依那西普风险最低。在四个年龄组中，英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普在各年龄组均显示出 SLE 信号，戈利木单抗仅在成人亚组呈阳性信号，赛妥珠单抗除儿童亚组外，在其他三个亚组均呈阳性信号。
3. PT 水平的比例失衡分析：在 PT 水平，基于 SLE 狭义术语集下的 30 个 PT，绘制热图和森林图进行分析。总体人群中，5 种药物共同产生的阳性信号集中在狼疮样综合征、系统性红斑狼疮和系统性红斑狼疮皮疹。具体来看，英夫利昔单抗的阳性信号主要集中在狼疮样综合征等；阿达木单抗主要是系统性红斑狼疮疾病活动指数升高和抗核抗体升高；依那西普与系统性红斑狼疮皮疹和皮肤红斑狼疮相关；戈利木单抗和赛妥珠单抗风险信号集中在上述 3 个 PT。性别亚组分析中，男性亚组较高风险信号包括英夫利昔单抗导致的狼疮样综合征等；女性亚组则为英夫利昔单抗和戈利木单抗导致的狼疮样综合征等。年龄亚组分析中，儿童组依那西普与狼疮肾炎关联显著；年轻成人组，阿达木单抗导致 SLE 关节炎风险较高；成人组，英夫利昔单抗诱发狼疮样综合征、阿达木单抗诱发系统性红斑狼疮疾病活动指数升高风险较高；老年组，赛妥珠单抗与系统性红斑狼疮皮疹关联最高。

研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要意义。该研究通过大规模真实世界数据，揭示了 5 种 TNF-α 抑制剂与 SLE 的不同程度关联，并明确了不同性别和年龄亚组的特定风险信号。这意味着在临床实践中，医生应持续监测不同 TNF-α 抑制剂诱发 SLE 并发症的情况，根据患者个体差异进行合理的药物管理。例如，对于男性患者使用阿达木单抗时，要警惕 SLE 关节炎的发生；儿童使用依那西普时，需密切关注狼疮肾炎风险；使用英夫利昔单抗时，要留意心包炎狼疮和狼疮胸膜炎等罕见严重并发症。同时，研究也存在一定局限性，如 FAERS 数据库存在信息来源差异、数据可能重复和不规则等问题，患者整体健康状况和完整用药史不明确，研究方法无法排除基础疾病和合并用药的影响等。但这并不影响该研究为后续研究提供重要参考，后续研究可进一步验证这些发现，为临床用药安全保驾护航。