《Nature》胶质瘤中髓样细胞免疫调节的奥秘：解锁免疫治疗新方向

为探究胶质瘤中髓样细胞免疫调节表型，Dana Farber 癌症研究所的研究人员开展相关研究，发现 4 种免疫调节程序，为免疫治疗提供依据。

　　

在人体的微观世界里，癌症就像一群肆意妄为的 “破坏者”，而胶质瘤则是其中尤为棘手的一种。胶质瘤作为最常见的原发性恶性脑肿瘤，堪称大脑健康的 “头号杀手”，至今仍然无法被彻底治愈。免疫疗法在对抗许多癌症时展现出了强大的力量，然而面对胶质瘤，却常常 “束手无策”。这是因为胶质瘤所处的免疫微环境极为特殊，犹如一个坚固的 “堡垒”，不仅限制了全身治疗药物的进入，还需要在激发治疗性免疫反应的同时，小心翼翼地避免可能致命的炎症性水肿。

在胶质瘤这个 “小宇宙” 中，髓样细胞是数量最多的非恶性细胞类型，它们在肿瘤里所占的比例高达 50%，如同隐藏在黑暗中的 “双面间谍”。一方面，髓样细胞能营造出一种免疫抑制的微环境，与患者不良的预后紧密相关；另一方面，它们又能影响恶性细胞的分子状态以及肿瘤浸润 T 细胞（免疫治疗的主要效应细胞）的功能，在肿瘤的发展和免疫反应中扮演着关键角色。但是，髓样细胞的具体类型、它们所执行的表达程序，以及这些程序背后的调控机制，就像一团迷雾，一直笼罩在科研人员的心头，亟待驱散。

为了揭开这些谜团，来自 Dana Farber 癌症研究所、Broad 研究所等多个机构的研究人员携手合作，踏上了探索之旅。他们开展的这项研究成果斐然，不仅发现了 4 种免疫调节表达程序，还深入探究了这些程序的起源、驱动因素及其与临床结果的关联，为理解胶质瘤中髓样细胞的免疫调节机制奠定了基础，更为开发更有效的免疫疗法带来了新的希望。该研究成果发表于《Nature》杂志。

研究人员在此次研究中运用了多种前沿技术。在样本方面，收集了 85 例不同的胶质瘤样本，包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型和野生型、原发性和复发性肿瘤等。同时，还获取了匹配的外周血单核细胞样本。关键技术方法主要有：单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），用于全面分析免疫和非免疫细胞类型；空间转录组学技术，研究基因表达在空间上的分布特征；染色质可及性分析，探究基因调控的表观遗传学机制；胶质瘤类器官（GBO）系统，在体外模拟胶质瘤微环境 ，助力研究细胞间的相互作用和免疫调节过程。

下面来详细看看具体的研究结果：

1. 确定髓样细胞的共识表达程序：研究人员运用 scRNA - seq 技术对 85 例胶质瘤样本进行分析，结合无偏方法共识非负矩阵分解（cNMF），识别出 14 个共识基因程序，涵盖细胞身份程序和细胞活性程序。其中，细胞身份程序包含髓样细胞类型的经典标记基因，而细胞活性程序则与多种细胞功能相关12。

2. 发现四种主要的免疫调节程序：进一步分析发现，cNMF 确定的 9 个活动程序中有 4 个具有免疫调节功能，分别为 “全身炎症” 程序、“小胶质细胞炎症” 程序、“补体免疫抑制” 程序和 “清道夫免疫抑制” 程序。这些程序在多种髓样细胞类型中广泛表达，且具有不同的功能特征，例如 “全身炎症” 程序包含编码细胞因子和趋化因子的基因，在髓样细胞招募和全身炎症反应中发挥作用；“清道夫免疫抑制” 程序包含编码清道夫受体的基因，能够抑制 T 细胞功能34。

3. 免疫调节程序的普遍性及独特性：这 4 种免疫调节程序在 85 例胶质瘤的髓样细胞亚群中均能检测到，且在其他原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤中也有体现。不过，“小胶质细胞炎症” 和 “清道夫免疫抑制” 程序具有明显的中枢神经系统肿瘤特异性，在非中枢神经系统肿瘤及其脑转移瘤中大多缺失5。

4. 髓样细胞状态的起源和可塑性：通过对线粒体 DNA 突变的分析，研究人员发现骨髓来源的髓样细胞在肿瘤中可激活类似小胶质细胞的表型，且免疫调节程序在不同细胞身份和假定起源中均有体现，这充分证明了髓样细胞在胶质瘤微环境中具有显著的可塑性。利用 GBO 系统进行的实验也表明，外周血单核细胞能够激活所有胶质瘤相关的髓样程序，进一步证实了这一点67。

5. 髓样细胞状态与肿瘤微环境的关联：整合 scRNA - seq 数据和 Visium 空间转录组学数据后发现，免疫调节髓样程序与肿瘤微环境中的特定 “生态位” 密切相关。例如，“清道夫免疫抑制” 程序在血管和低氧生态位中富集，而 “补体免疫抑制” 程序则与周围的炎症和血管生态位相关。低氧对髓样程序的分布起着重要的组织作用89。

6. 髓样程序的临床相关性：研究发现，IDH 突变型肿瘤的免疫调节程序组成与肿瘤分级密切相关，而非 IDH 突变本身。同时，临床治疗中常用的地塞米松（Dex）与 “补体免疫抑制” 程序显著相关，且该程序在 Dex 治疗后会显著增加1011。

7. 髓样细胞与免疫治疗反应的关系：研究表明，“清道夫免疫抑制” 程序与免疫治疗的无反应性以及患者较差的总生存期显著相关。而调节性 T（T_{reg}）细胞与 “清道夫” 和 “补体免疫抑制” 程序相关，这意味着不同的髓样程序与特定的 T 细胞富集和免疫微环境相关1213。

8. 免疫调节程序的调控机制：通过对染色质可及性的分析，研究人员确定了与免疫调节程序相关的基因调控元件和上游转录因子（TFs）。例如，“全身炎症” 程序与 NF - κB 相关的 TFs 密切相关，“清道夫免疫抑制” 程序的元件则富含 AP - 1 基序。此外，还发现了一些信号通路和环境配体能够驱动这些免疫调节程序1415。

9. Dex 诱导的免疫抑制及其可逆性：Dex 能够特异性地诱导 “补体免疫抑制” 程序，且这种诱导作用在停药后仍能持续，即使添加 IFNγ 也只能部分逆转。这表明 Dex 诱导的免疫抑制状态具有很强的持久性，对临床治疗具有重要意义1617。

10. 靶向 AP - 1 和 “清道夫” 程序的策略：研究发现，p300/CBP 溴结构域抑制剂（p300i）能够显著降低 “清道夫免疫抑制” 程序的使用，同时增加 “全身炎症” 程序的表达。这为重塑胶质瘤的免疫微环境提供了一种潜在的治疗策略1819。

综合来看，这项研究揭示了胶质瘤相关髓样细胞的可塑性，以及局部微环境和生态位对其表型的关键影响。通过 cNMF 分解单细胞转录组，研究人员成功区分了细胞身份和细胞活性，发现了 4 种免疫调节程序，这些程序在调节免疫反应和患者预后方面发挥着重要作用。此外，研究还确定了调节这些程序的 TF 电路、信号通路和配体。然而，研究仍存在一些未解决的问题，如髓样细胞的时间动态变化、驱动其侵袭和分化的信号分子等。尽管如此，该研究为理解髓样细胞生物学提供了一个强大的框架，有望推动胶质瘤诊断和免疫治疗策略的进一步发展，为攻克胶质瘤这一难题带来新的曙光。