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为解决炎症性关节炎治疗问题，中山大学附属第八医院研究人员开展靶向 Pim2 治疗炎症性关节炎研究，发现抑制 Pim2 可缓解炎症性关节炎，为该病治疗提供新策略。
在人体的免疫系统中，巨噬细胞就像一群时刻待命的 “卫士”，守护着身体的健康。其中，M1 型巨噬细胞如同勇猛的 “先锋”，在面对病原体入侵时，会迅速分泌如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎因子，构建起一道抵御外敌的 “防线”；而 M2 型巨噬细胞则像是温和的 “修复师”，发挥着抗炎和组织修复的作用，维持着身体内环境的稳定。正常情况下，这两类巨噬细胞各司其职，处于一种精妙的平衡状态。
然而，在炎症性关节炎（Inflammatory arthritis）这个 “战场” 上，这种平衡被无情打破。炎症性关节炎涵盖类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等多种慢性进行性关节炎，其主要特征是骨关节发炎。在疾病发展过程中，M1 型巨噬细胞过度极化，分泌大量促炎因子，不断 “攻击” 关节组织；与此同时，M2 型巨噬细胞的极化却受到抑制，无法及时修复受损组织，导致关节持续遭受炎症侵袭，出现疼痛、肿胀、畸形等症状，严重影响患者的生活质量。
为了探寻炎症性关节炎的治疗新途径，中山大学附属第八医院的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于前病毒整合位点 2（Pim2）激酶，此前研究发现 Pim2 在肿瘤发生中扮演重要角色，可激活癌细胞的有氧糖酵解，但它在炎症性关节炎中的作用却鲜为人知。研究人员假设，靶向 Pim2 或许能成为治疗炎症性关节炎的有效策略。
研究人员运用多种技术手段开展研究。在细胞实验方面，他们从健康供体中分离出循环单核细胞，并在体外将其诱导分化为巨噬细胞（hMDMs），再用脂多糖（LPS）和干扰素 -γ（IFN-γ）诱导其向 M1 型巨噬细胞极化，同时使用 Pim2 抑制剂 HJ-PI01 进行干预。之后，通过 RNA 测序（RNA-seq）、细胞外酸化率（ECAR）和氧消耗率（OCR）检测等技术，分析基因表达变化和细胞代谢情况。在动物实验中，研究人员构建了胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型，这是一种常用于研究关节炎的经典动物模型，还培育了巨噬细胞特异性 Pim2 基因敲除小鼠（Pim2fl/fl-Lyz2Cre小鼠）。通过观察小鼠的关节炎症状、检测关节组织中的炎症因子水平等指标，探究 Pim2 在炎症性关节炎中的作用机制。此外，研究人员还借助分子对接和分子动力学模拟技术，筛选出潜在的 Pim2 抑制剂，并评估其治疗效果。
研究结果表明，Pim2 在炎症性关节炎中起着关键作用。首先，Pim2 可促进巨噬细胞的糖酵解重编程。RNA-seq 分析显示，Pim2 调节的基因显著富集在糖酵解相关通路。实验数据表明，抑制 Pim2 能够降低巨噬细胞的 ECAR，增加 OCR，减少乳酸生成，提高 ATP 水平，这意味着 Pim2 促进了巨噬细胞从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变。进一步研究发现，Pim2 通过直接磷酸化磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）的 S203 位点、丙酮酸脱氢酶 E1α 亚基（PDHA1）的 S300 位点和 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 2（PFKFB2）的 S466 位点，增强了糖酵解活性。
其次，Pim2 在炎症性关节炎患者和 CIA 模型小鼠的巨噬细胞中表达上调。分析公共数据及患者和小鼠的关节滑膜组织样本发现，Pim2 在类风湿关节炎患者的滑膜组织和外周血单个核细胞（PBMCs）中高表达，且与疾病活动度评分（DAS28）呈正相关。在 CIA 模型小鼠中也观察到类似现象，表明 Pim2 与炎症性关节炎的发病密切相关。
然后，Pim2 促进 M1 型巨噬细胞极化。体外实验显示，M1 型巨噬细胞诱导可显著增加 Pim2 的表达，而抑制或敲低 Pim2 能够减少 M1 型巨噬细胞标记物（如 HLA-DR、CD86、IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达，增加 M2 型巨噬细胞标记物（如 CD206、IL-10、TGF-β）的表达。在体内实验中，巨噬细胞特异性敲除 Pim2 或给予 Pim2 抑制剂 HJ-PI01，均可减轻 CIA 模型小鼠的关节炎症状，减少炎症细胞浸润，降低关节破坏程度，同时促进巨噬细胞从 M1 型向 M2 型极化。
此外，研究人员通过分子对接和分子动力学模拟，发现美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物贝沙罗汀（bexarotene）可抑制 Pim2 活性，调节巨噬细胞代谢重编程和 M1/M2 极化，从而缓解 CIA 模型小鼠的关节炎症状。进一步研究表明，贝沙罗汀可能通过抑制 Pim2 活性和激活维甲酸 X 受体（RXR）的双重机制发挥作用。
最后，为了提高贝沙罗汀的治疗效果并减少副作用，研究人员制备了中性粒细胞膜包被的载贝沙罗汀聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物纳米颗粒（NM@NP-Bex）。实验证明，NM@NP-Bex 能够靶向炎症关节部位，有效抑制巨噬细胞 M1 极化，减轻 CIA 模型小鼠的关节炎症状，且具有良好的生物安全性。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，Pim2 有望成为治疗炎症性关节炎的关键靶点。抑制 Pim2 不仅能够有效抑制糖酵解，还能纠正 M1/M2 巨噬细胞失衡，为炎症性关节炎的治疗开辟了新方向。贝沙罗汀作为潜在的治疗药物，虽然已在临床用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤，但存在多种副作用。而 NM@NP-Bex 的出现，为解决这一问题提供了可能，它能够增强贝沙罗汀的治疗效果，同时减少全身毒性和副作用。
总的来说，这项研究为炎症性关节炎的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略，为众多患者带来了新的希望。不过，研究也存在一些局限性，例如尚未明确炎症性关节炎中 M1 极化过程中 Pim2 异常表达的机制。未来，研究人员将进一步探索相关机制，为炎症性关节炎的治疗提供更完善的方案。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从中山大学附属第八医院获取骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织样本；构建 CIA 小鼠模型和巨噬细胞特异性 Pim2 基因敲除小鼠模型；采用 RNA 测序分析基因表达变化；利用 ECAR 和 OCR 检测评估细胞代谢；通过分子对接和分子动力学模拟筛选潜在药物；制备纳米颗粒并进行相关表征和功能验证。
