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为探究 ACBP/DBI 作用机制，法国巴黎 Cordeliers 研究中心的研究人员开展其表达图谱研究，发现其表达具有种属保守性，且受转录因子调控，这为相关疾病研究提供方向。
在生命的微观世界里，有一种神秘的蛋白质 —— 由地西泮结合抑制剂（diazepam binding inhibitor，DBI）基因编码的酰基辅酶 A 结合蛋白（acyl CoA binding protein，ACBP/DBI），它在人体和动物体内发挥着多样且重要的作用。ACBP/DBI 通常存在于细胞质中，参与脂肪酸等脂质的代谢，影响着细胞的能量供应和物质合成 。同时，它还能跑到细胞外，与 γ- 氨基丁酸 A（gamma-amino butyric acid A，GABA<sub>A</sub>）受体的特定亚型结合，进而调节细胞的自噬过程，对细胞的生存和死亡产生影响。不仅如此，ACBP/DBI 与饥饿、肥胖等生理现象以及相关疾病的发生发展密切相关，血浆中 ACBP/DBI 的浓度会随着短期禁食和肥胖而增加。然而，尽管科学家们已经知道 ACBP/DBI 很重要，但它在不同细胞和组织中的具体分布情况、是如何被调控表达的，以及它到底是如何影响各种生理和病理过程的，这些问题仍然是谜团，亟待解开。
为了揭开这些谜团，来自法国巴黎 Cordeliers 研究中心（Centre de Recherche des Cordeliers）等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果意义重大，为我们理解 ACBP/DBI 在健康与疾病中的作用奠定了基础，相关成果发表于《Cell Death and Disease》期刊。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此次研究。在实验中，他们培养了小鼠肝癌 Hep55.1C 细胞，并利用小干扰 RNA（siRNA）转染技术，对细胞中 DBI 基因的表达进行调控，以此来研究该基因表达变化所产生的影响。为了获取组织样本进行分析，他们按照严格的实验规范，饲养并处理了 6 - 8 周大的 C57Bl/6J 小鼠，收集了多种器官组织。通过蛋白质印迹（Western blot）实验，研究人员检测了 ACBP/DBI 在不同组织中的表达情况。此外，他们还充分利用公共数据库中的数据，包括来自人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）、基因型 - 组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）等数据库的 mRNA 和蛋白质表达数据，以及来自 CZ CELLxGENE 数据库的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，从不同层面深入分析 ACBP/DBI 的表达特征和调控机制。
研究结果
- ACBP/DBI 在器官水平的表达保守性：研究人员通过蛋白质印迹实验发现，ACBP/DBI 在小鼠的多种组织中均有表达，其中在肝脏、肾脏、脂肪组织、中枢神经系统部分区域以及胃肠道部分区域的表达水平较高。并且，ACBP/DBI 的表达存在一定的性别差异，例如在雌性心脏、雌性唾液腺、雄性肾脏和雄性肺中的表达略高于异性器官。同时，研究人员从公共数据库获取的数据显示，在人类和小鼠中，ACBP/DBI 的 mRNA 和蛋白质表达水平在一定程度上相关，而且人类和小鼠之间的种间相关性更高。这表明 ACBP/DBI 在器官水平的表达具有显著的人类 - 小鼠保守性。
- ACBP/DBI 在单细胞水平的表达保守性：通过分析单细胞 RNA 测序数据，研究人员发现，在人类的一些器官中，如肾脏、大肠、肝脏和肺，实质细胞（如上皮细胞）中 DBI mRNA 的表达水平较高；而在其他器官，如脂肪组织、大脑和眼睛中，髓样细胞或神经胶质细胞的 DBI mRNA 表达水平相对较高。在小鼠中也观察到了类似的表达模式，且除了心肌外，大多数器官中 ACBP/DBI 的单细胞表达模式在人类和小鼠之间具有保守性。这说明 ACBP/DBI 在特定器官的实质细胞以及其他器官的髓样或神经胶质细胞中高表达，且这种细胞类型特异性的表达模式在人类和小鼠之间是保守的。
- ACBP/DBI 共表达网络的保守性：研究人员通过 Spearman 相关性分析等方法，确定了 44 个与 ACBP/DBI 共表达的转录本。这些共表达基因在人类正常组织和小鼠正常组织中均得到了验证，表明存在一个在人类和小鼠之间保守的 ACBP/DBI 共表达网络。进一步分析发现，这些共表达基因中，有一半编码的蛋白质定位于线粒体，并且与代谢相关的基因显著富集，涉及线粒体呼吸链复合物的多个亚基、代谢物转运以及三羧酸循环等相关基因。这意味着线粒体和代谢相关基因在 ACBP/DBI 的共表达网络中具有重要地位。
- 调控 ACBP/DBI 及其共表达网络的转录因子：研究人员利用多个数据库预测了可能调控 ACBP/DBI 表达的转录因子，最终确定了 77 个高置信度的转录因子。通过对这些转录因子的进一步研究发现，一些转录因子，如 ATF1、ATF3、CREB1 等，能够激活 ACBP/DBI 及其共表达基因的转录；而另一些转录因子，如 EGR1、E2F1、p53 等，则会抑制 ACBP/DBI 及其共表达基因的表达。这表明 ACBP/DBI 及其共表达基因受到特定转录因子的精确调控，形成了一个复杂的调控网络。
- ACBP/DBI 的转录后和翻译后调控：研究人员还对 ACBP/DBI 的转录后和翻译后调控机制进行了探索。他们预测并分析了可能影响 ACBP/DBI 的微小 RNA（miRNA）和修饰方式，发现有 10 个 miRNA 可能参与 ACBP/DBI 的调控，其中 8 个在多种癌症中与 ACBP/DBI 的表达呈负相关。此外，还鉴定出 9 种常见的转录后修饰和 10 种翻译后修饰，且这些修饰在人类和小鼠的 ACBP/DBI 中具有高度的保守性，暗示了这些调控机制在生理过程中的重要性。
研究结论与讨论
这项研究成功绘制了 ACBP/DBI 的表达图谱，并详细解析了其共表达网络和调控机制。研究表明，ACBP/DBI 的表达在不同组织和细胞类型中呈现出高度保守的调控模式，这意味着在小鼠模型中对 ACBP/DBI 系统的研究成果，对于理解其在人类生理和病理过程中的功能具有重要的参考价值。
通过对 ACBP/DBI 表达细胞类型以及调控机制的深入了解，有助于明确 ACBP/DBI 中和疗法可能针对的疾病类型。例如，已知 ACBP/DBI 在心脏、肝脏和肺中高表达，且抑制细胞外 ACBP/DBI 具有保护这些器官的作用，那么未来或许可以进一步探索 ACBP/DBI 中和疗法在心脏疾病、肝脏疾病和肺部疾病治疗中的应用潜力。此外，由于 ACBP/DBI 与代谢相关疾病、衰老等密切相关，这些研究结果也为开发针对代谢性疾病和衰老相关疾病的新疗法提供了潜在的靶点和理论依据。然而，目前仍有一些问题有待解决，比如 ACBP/DBI 对肾脏功能的影响究竟是通过何种机制实现的，以及在胃肠道中，ACBP/DBI 与受体 GABRG2 之间的具体作用关系等。未来的研究可以围绕这些问题展开，进一步深入探索 ACBP/DBI 的奥秘，为人类健康事业的发展提供更多的助力。
