在十亿亿个药物分子中寻找DNA修复剂

最近的一项研究表明，计算机算法可以用来寻找可以开发成消炎药的分子。在这篇文章中，研究人员还描述了如何使用相同的策略来搜索10 × 10亿个备选方案，以确定最佳候选药物。

　　

最近的一项研究表明，计算机算法可用于寻找可开发成抗炎药物的分子。文章中，研究人员还描述了如何使用相同的策略在10的22次方（10 sextillion）种替代方案中筛选出最佳的药物候选分子。

在药物开发中，最大的挑战之一是从大量可能的分子中找到合适的候选分子。一项发表在《Nature Communications》上的新研究表明，可以通过计算机算法对药物分子进行建模来识别它们。

“我们使用计算机模型在包含数十亿分子的数据库中搜索。这种方法可以加快成本高昂的药物开发过程，”研究作者之一Jens Carlsson说。

抗炎药物的潜力

该研究是与卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学合作进行的，重点关注OGG1酶，这是一种修复细胞DNA损伤的蛋白质。研究人员希望找到一种能够与这种目标蛋白结合的分子，从而影响酶的活性。利用蛋白质的模型，他们设计了100多种不同的分子，随后进行了生产。在实验中测试这些分子时，研究人员发现它们抑制了酶的活性，并具有抗炎效果。

“我们现在可以设计分子，并证明它们确实如我们所希望的那样起作用。同样的策略也适用于许多其他蛋白质和疾病，”Carlsson说。

从简单分子开始

以往，药物开发主要集中在筛选包含药物样分子的大型化学库。然而，这种方法成本高昂，且常常无法找到药物开发的良好起点。在当前研究中，研究人员采用了所谓的基于片段的药物设计方法。该方法首先识别一种能够与目标蛋白结合的非常小的分子。找到这种分子后，研究人员可以逐步将其开发成药物。

“这就像拼拼图。我们从拼图的一块开始，然后逐步添加新的片段来构建药物分子。最终，我们得到了一个与目标蛋白完美契合的药物分子，”Carlsson说。

在研究中，研究人员使用了一家按需生产分子的公司。他们随后创建了计算机程序，可以在目前可购买的数十亿分子中进行搜索。利用超级计算机，他们可以探索哪些分子能够与目标蛋白表面结合。

“我们首先在能够快速生产和测试的数十亿分子中进行搜索。结果很好，我们找到了起作用的分子。在研究的后期，我们开始思考——如果我们没有必须能够购买到它们的要求，我们能走多远？”博士生Andreas Luttens随后编写了一个新的计算机程序，能够生成所有可能的分子。潜在的替代方案数量达到了10的22次方（10 sextillion）。研究人员随后证明，他们用于搜索可购买分子的相同方法也适用于在10 sextillion种替代方案中进行搜索。

“凭借我们的策略，我们可以非常高效地搜索数以亿亿亿计的药物分子。在不久的将来，我们将在计算机模型中测试所有潜在的药物分子——这是一个具有巨大潜力的突破，”Carlsson说。

对药物化学家的新要求

尽管我们现在拥有探索大量分子以寻找新药物的计算能力，但并不总是能够确保新物质能够实际生产。

“未来我们需要开发新的方法，以便成功开发计算机能够快速设计的分子，”Carlsson说。