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在十亿亿个药物分子中寻找DNA修复剂
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年02月27日 来源:Nature Communications
最近的一项研究表明,计算机算法可用于寻找可开发成抗炎药物的分子。文章中,研究人员还描述了如何使用相同的策略在10的22次方(10 sextillion)种替代方案中筛选出最佳的药物候选分子。
在药物开发中,最大的挑战之一是从大量可能的分子中找到合适的候选分子。一项发表在《Nature Communications》上的新研究表明,可以通过计算机算法对药物分子进行建模来识别它们。
“我们使用计算机模型在包含数十亿分子的数据库中搜索。这种方法可以加快成本高昂的药物开发过程,”研究作者之一Jens Carlsson说。
抗炎药物的潜力
该研究是与卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学合作进行的,重点关注OGG1酶,这是一种修复细胞DNA损伤的蛋白质。研究人员希望找到一种能够与这种目标蛋白结合的分子,从而影响酶的活性。利用蛋白质的模型,他们设计了100多种不同的分子,随后进行了生产。在实验中测试这些分子时,研究人员发现它们抑制了酶的活性,并具有抗炎效果。
“我们现在可以设计分子,并证明它们确实如我们所希望的那样起作用。同样的策略也适用于许多其他蛋白质和疾病,”Carlsson说。
从简单分子开始
以往,药物开发主要集中在筛选包含药物样分子的大型化学库。然而,这种方法成本高昂,且常常无法找到药物开发的良好起点。在当前研究中,研究人员采用了所谓的基于片段的药物设计方法。该方法首先识别一种能够与目标蛋白结合的非常小的分子。找到这种分子后,研究人员可以逐步将其开发成药物。
“这就像拼拼图。我们从拼图的一块开始,然后逐步添加新的片段来构建药物分子。最终,我们得到了一个与目标蛋白完美契合的药物分子,”Carlsson说。
在研究中,研究人员使用了一家按需生产分子的公司。他们随后创建了计算机程序,可以在目前可购买的数十亿分子中进行搜索。利用超级计算机,他们可以探索哪些分子能够与目标蛋白表面结合。
“我们首先在能够快速生产和测试的数十亿分子中进行搜索。结果很好,我们找到了起作用的分子。在研究的后期,我们开始思考——如果我们没有必须能够购买到它们的要求,我们能走多远?”博士生Andreas Luttens随后编写了一个新的计算机程序,能够生成所有可能的分子。潜在的替代方案数量达到了10的22次方(10 sextillion)。研究人员随后证明,他们用于搜索可购买分子的相同方法也适用于在10 sextillion种替代方案中进行搜索。
“凭借我们的策略,我们可以非常高效地搜索数以亿亿亿计的药物分子。在不久的将来,我们将在计算机模型中测试所有潜在的药物分子——这是一个具有巨大潜力的突破,”Carlsson说。
对药物化学家的新要求
尽管我们现在拥有探索大量分子以寻找新药物的计算能力,但并不总是能够确保新物质能够实际生产。
“未来我们需要开发新的方法,以便成功开发计算机能够快速设计的分子,”Carlsson说。
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