靶向 GPX4：攻克肥胖相关三阴性乳腺癌的新希望

【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cancer & Metabolism 6.0

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　　为解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校研究人员开展 TNBC 与氧化应激关系研究，发现 GPX4 与 TNBC 进展及治疗反应相关，为治疗提供新靶点。

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三阴性乳腺癌治疗新曙光：靶向 GPX4

在女性健康的 “敌人” 中，乳腺癌一直占据着重要位置，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），它如同一个狡猾而凶狠的 “杀手”，比其他乳腺癌亚型更具侵袭性，很多患者确诊时病情已进展到晚期。肥胖更是 TNBC 的 “帮凶”，加剧了它的恶化，二者相互勾结，严重威胁着女性的生命健康。目前，TNBC 缺乏有效的靶向治疗手段，肥胖相关 TNBC 的治疗更是难上加难，因此，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

为了攻克这一难题，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员挺身而出，踏上了探索之旅。他们深入研究 TNBC 细胞中谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4，一种能降低脂质过氧化物水平、抑制铁死亡的关键代谢酶）、丙酮酸羧化酶（PC，在氧化应激保护中起重要作用的酶）与氧化应激之间的关系，以及 GPX4 抑制对 TNBC 进展的影响。通过一系列严谨的实验，他们收获了令人振奋的成果，相关研究成果发表于期刊上（文中未提及具体期刊名称）。

在这场科研探索中，研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养了多种小鼠乳腺癌细胞系，如 M-Wnt、metM-Wnt^lung和 E0771 细胞等，并通过慢病毒转导技术实现对 PC 和 GPX4 基因的敲低。在动物实验中，构建了饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型，将癌细胞移植到小鼠体内模拟肿瘤生长和转移过程。同时，利用 RNA 提取、cDNA 合成和 qPCR 技术检测基因表达水平，通过基因集富集分析（GSEA）探究基因集变化，运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）和流式细胞术分析蛋白质表达和免疫细胞群体。此外，还对已发表的女性患者数据进行分析，多管齐下深入研究。

研究结果令人眼前一亮，下面让我们逐一来看。

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GPX4 和 PC 对 TNBC 细胞氧化应激反应的影响：研究人员发现，PC 敲低会促进氧化应激调节转录因子 Nrf2 的稳定，增强 TNBC 细胞对 H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>处理的敏感性。同时，PC 敲低会诱导 GPX4 蛋白表达，GPX4 敲低则会诱导 PC mRNA 表达。而且，PC 敲低的细胞对 GPX4 抑制更为敏感，这表明 GPX4 可能是 TNBC 细胞对脂质氧化应激敏感性的关键决定因素。
TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激的敏感性：实验表明，TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激十分敏感。用铁死亡诱导剂（如 erastin、RSL3）处理 TNBC 细胞，会促进细胞死亡，而抗氧化剂（如 N - 乙酰半胱氨酸、liproxstatin-1、ferrostatin-1）能挽救细胞活力，这充分说明氧化应激在介导细胞毒性中发挥着重要作用。不同细胞系对这些处理的敏感性存在差异，这与细胞内相关基因的表达水平有关。
GPX4 敲低对 TNBC 转移和肿瘤负担的影响：在体内实验中，研究人员发现 GPX4 敲低能显著减少 TNBC 细胞在非肥胖小鼠肺部的定植，降低肥胖小鼠的肿瘤负担。这意味着抑制 GPX4 有望成为控制 TNBC 转移和减轻肥胖相关肿瘤负担的有效策略。
GPX4 敲低对免疫治疗效果的影响：肥胖会导致 TNBC 肿瘤的免疫抑制表型，而免疫治疗是对抗 TNBC 的重要手段。研究人员发现，虽然低 GPX4 表达在某些免疫治疗（如抗 CTLA4、抗 PD1）中预示着更好的生存，但在肥胖相关 TNBC 中，GPX4 敲低会使肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗产生抗性，改变肿瘤免疫细胞群体，促进免疫抑制环境的形成。
GPX4 敲低与化疗的协同作用：令人欣喜的是，GPX4 敲低能与卡铂治疗协同作用，显著降低 TNBC 肿瘤负担。无论是在体外实验还是体内实验中，二者联合使用都展现出强大的抗癌效果，为 TNBC 的治疗提供了新的联合治疗方案。

综合来看，这项研究意义重大。它揭示了 GPX4 在 TNBC 肿瘤代谢和生存中的关键作用，尤其是在肥胖相关 TNBC 中，GPX4 介导的氧化还原防御是一个极具潜力的治疗靶点。研究还发现了 GPX4 与 PC 之间的新关系，为 TNBC 的治疗提供了更多的理论依据和潜在靶点。此外，研究中发现的免疫细胞群体的变化，也为深入理解 TNBC 的免疫治疗机制提供了新的视角。不过，目前研究仅在小鼠模型中进行，未来还需要在人源细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型中进一步验证，以推动研究成果从实验室走向临床，真正为 TNBC 患者带来希望。