靶向 GPX4:攻克肥胖相关三阴性乳腺癌的新希望

【字体: 时间:2025年02月26日 来源:Cancer & Metabolism 6.0

编辑推荐:

  为解决三阴性乳腺癌(TNBC)治疗难题,美国北卡罗来纳大学教堂山分校研究人员开展 TNBC 与氧化应激关系研究,发现 GPX4 与 TNBC 进展及治疗反应相关,为治疗提供新靶点。

  /div>

三阴性乳腺癌治疗新曙光:靶向 GPX4


在女性健康的 “敌人” 中,乳腺癌一直占据着重要位置,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),它如同一个狡猾而凶狠的 “杀手”,比其他乳腺癌亚型更具侵袭性,很多患者确诊时病情已进展到晚期。肥胖更是 TNBC 的 “帮凶”,加剧了它的恶化,二者相互勾结,严重威胁着女性的生命健康。目前,TNBC 缺乏有效的靶向治疗手段,肥胖相关 TNBC 的治疗更是难上加难,因此,寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

为了攻克这一难题,美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员挺身而出,踏上了探索之旅。他们深入研究 TNBC 细胞中谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4,一种能降低脂质过氧化物水平、抑制铁死亡的关键代谢酶)、丙酮酸羧化酶(PC,在氧化应激保护中起重要作用的酶)与氧化应激之间的关系,以及 GPX4 抑制对 TNBC 进展的影响。通过一系列严谨的实验,他们收获了令人振奋的成果,相关研究成果发表于期刊上(文中未提及具体期刊名称 )。

在这场科研探索中,研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面,培养了多种小鼠乳腺癌细胞系,如 M-Wnt、metM-Wntlung和 E0771 细胞等,并通过慢病毒转导技术实现对 PC 和 GPX4 基因的敲低。在动物实验中,构建了饮食诱导肥胖(DIO)的小鼠模型,将癌细胞移植到小鼠体内模拟肿瘤生长和转移过程。同时,利用 RNA 提取、cDNA 合成和 qPCR 技术检测基因表达水平,通过基因集富集分析(GSEA)探究基因集变化,运用蛋白质免疫印迹(Western blotting)和流式细胞术分析蛋白质表达和免疫细胞群体。此外,还对已发表的女性患者数据进行分析,多管齐下深入研究。

研究结果令人眼前一亮,下面让我们逐一来看。

  1. GPX4 和 PC 对 TNBC 细胞氧化应激反应的影响:研究人员发现,PC 敲低会促进氧化应激调节转录因子 Nrf2 的稳定,增强 TNBC 细胞对 H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>处理的敏感性。同时,PC 敲低会诱导 GPX4 蛋白表达,GPX4 敲低则会诱导 PC mRNA 表达。而且,PC 敲低的细胞对 GPX4 抑制更为敏感,这表明 GPX4 可能是 TNBC 细胞对脂质氧化应激敏感性的关键决定因素。
  2. TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激的敏感性:实验表明,TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激十分敏感。用铁死亡诱导剂(如 erastin、RSL3)处理 TNBC 细胞,会促进细胞死亡,而抗氧化剂(如 N - 乙酰半胱氨酸、liproxstatin-1、ferrostatin-1)能挽救细胞活力,这充分说明氧化应激在介导细胞毒性中发挥着重要作用。不同细胞系对这些处理的敏感性存在差异,这与细胞内相关基因的表达水平有关。
  3. GPX4 敲低对 TNBC 转移和肿瘤负担的影响:在体内实验中,研究人员发现 GPX4 敲低能显著减少 TNBC 细胞在非肥胖小鼠肺部的定植,降低肥胖小鼠的肿瘤负担。这意味着抑制 GPX4 有望成为控制 TNBC 转移和减轻肥胖相关肿瘤负担的有效策略。
  4. GPX4 敲低对免疫治疗效果的影响:肥胖会导致 TNBC 肿瘤的免疫抑制表型,而免疫治疗是对抗 TNBC 的重要手段。研究人员发现,虽然低 GPX4 表达在某些免疫治疗(如抗 CTLA4、抗 PD1)中预示着更好的生存,但在肥胖相关 TNBC 中,GPX4 敲低会使肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗产生抗性,改变肿瘤免疫细胞群体,促进免疫抑制环境的形成。
  5. GPX4 敲低与化疗的协同作用:令人欣喜的是,GPX4 敲低能与卡铂治疗协同作用,显著降低 TNBC 肿瘤负担。无论是在体外实验还是体内实验中,二者联合使用都展现出强大的抗癌效果,为 TNBC 的治疗提供了新的联合治疗方案。

综合来看,这项研究意义重大。它揭示了 GPX4 在 TNBC 肿瘤代谢和生存中的关键作用,尤其是在肥胖相关 TNBC 中,GPX4 介导的氧化还原防御是一个极具潜力的治疗靶点。研究还发现了 GPX4 与 PC 之间的新关系,为 TNBC 的治疗提供了更多的理论依据和潜在靶点。此外,研究中发现的免疫细胞群体的变化,也为深入理解 TNBC 的免疫治疗机制提供了新的视角。不过,目前研究仅在小鼠模型中进行,未来还需要在人源细胞系和患者来源的异种移植(PDX)模型中进一步验证,以推动研究成果从实验室走向临床,真正为 TNBC 患者带来希望。
相关新闻

    娑撳娴囩€瑰宓庢导锔炬暩鐎涙劒鍔熼妴濠団偓姘崇箖缂佸棜鍎禒锝堥樋閹活厾銇氶弬鎵畱閼筋垳澧块棃鍓佸仯閵嗗甯扮槐銏狀洤娴f洟鈧俺绻冩禒锝堥樋閸掑棙鐎芥穱鍐箻閹劎娈戦懡顖滃⒖閸欐垹骞囬惍鏃傗敀

    10x Genomics閺傛澘鎼isium HD 瀵偓閸氼垰宕熺紒鍡氬劒閸掑棜椴搁悳鍥╂畱閸忋劏娴嗚ぐ鏇犵矋缁屾椽妫块崚鍡樼€介敍锟�

    濞嗐垼绻嬫稉瀣祰Twist閵嗗﹣绗夐弬顓炲綁閸栨牜娈慍RISPR缁涙盯鈧鐗哥仦鈧妴瀣暩鐎涙劒鍔�

    閸楁洜绮忛懗鐐寸ゴ鎼村繐鍙嗛梻銊ャ亣鐠佹彃鐖� - 濞e崬鍙嗘禍鍡毿掓禒搴n儑娑撯偓娑擃亜宕熺紒鍡氬劒鐎圭偤鐛欑拋鎹愵吀閸掔増鏆熼幑顔垮窛閹貉傜瑢閸欘垵顫嬮崠鏍掗弸锟�

    娑撳娴囬妴濠勭矎閼崇偛鍞撮摂瀣鐠愩劋绨版担婊冨瀻閺嬫劖鏌熷▔鏇犳暩鐎涙劒鍔熼妴锟�

    生物通微信公众号
    微信
    新浪微博
    • 急聘职位
    • 高薪职位

    知名企业招聘

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号