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为解决三阴性乳腺癌(TNBC)治疗难题,美国北卡罗来纳大学教堂山分校研究人员开展 TNBC 与氧化应激关系研究,发现 GPX4 与 TNBC 进展及治疗反应相关,为治疗提供新靶点。
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三阴性乳腺癌治疗新曙光:靶向 GPX4
在女性健康的 “敌人” 中,乳腺癌一直占据着重要位置,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),它如同一个狡猾而凶狠的 “杀手”,比其他乳腺癌亚型更具侵袭性,很多患者确诊时病情已进展到晚期。肥胖更是 TNBC 的 “帮凶”,加剧了它的恶化,二者相互勾结,严重威胁着女性的生命健康。目前,TNBC 缺乏有效的靶向治疗手段,肥胖相关 TNBC 的治疗更是难上加难,因此,寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题,美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员挺身而出,踏上了探索之旅。他们深入研究 TNBC 细胞中谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4,一种能降低脂质过氧化物水平、抑制铁死亡的关键代谢酶)、丙酮酸羧化酶(PC,在氧化应激保护中起重要作用的酶)与氧化应激之间的关系,以及 GPX4 抑制对 TNBC 进展的影响。通过一系列严谨的实验,他们收获了令人振奋的成果,相关研究成果发表于期刊上(文中未提及具体期刊名称 )。
在这场科研探索中,研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面,培养了多种小鼠乳腺癌细胞系,如 M-Wnt、metM-Wntlung和 E0771 细胞等,并通过慢病毒转导技术实现对 PC 和 GPX4 基因的敲低。在动物实验中,构建了饮食诱导肥胖(DIO)的小鼠模型,将癌细胞移植到小鼠体内模拟肿瘤生长和转移过程。同时,利用 RNA 提取、cDNA 合成和 qPCR 技术检测基因表达水平,通过基因集富集分析(GSEA)探究基因集变化,运用蛋白质免疫印迹(Western blotting)和流式细胞术分析蛋白质表达和免疫细胞群体。此外,还对已发表的女性患者数据进行分析,多管齐下深入研究。
研究结果令人眼前一亮,下面让我们逐一来看。
- GPX4 和 PC 对 TNBC 细胞氧化应激反应的影响:研究人员发现,PC 敲低会促进氧化应激调节转录因子 Nrf2 的稳定,增强 TNBC 细胞对 H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>处理的敏感性。同时,PC 敲低会诱导 GPX4 蛋白表达,GPX4 敲低则会诱导 PC mRNA 表达。而且,PC 敲低的细胞对 GPX4 抑制更为敏感,这表明 GPX4 可能是 TNBC 细胞对脂质氧化应激敏感性的关键决定因素。
- TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激的敏感性:实验表明,TNBC 细胞对脂质特异性氧化应激十分敏感。用铁死亡诱导剂(如 erastin、RSL3)处理 TNBC 细胞,会促进细胞死亡,而抗氧化剂(如 N - 乙酰半胱氨酸、liproxstatin-1、ferrostatin-1)能挽救细胞活力,这充分说明氧化应激在介导细胞毒性中发挥着重要作用。不同细胞系对这些处理的敏感性存在差异,这与细胞内相关基因的表达水平有关。
- GPX4 敲低对 TNBC 转移和肿瘤负担的影响:在体内实验中,研究人员发现 GPX4 敲低能显著减少 TNBC 细胞在非肥胖小鼠肺部的定植,降低肥胖小鼠的肿瘤负担。这意味着抑制 GPX4 有望成为控制 TNBC 转移和减轻肥胖相关肿瘤负担的有效策略。
- GPX4 敲低对免疫治疗效果的影响:肥胖会导致 TNBC 肿瘤的免疫抑制表型,而免疫治疗是对抗 TNBC 的重要手段。研究人员发现,虽然低 GPX4 表达在某些免疫治疗(如抗 CTLA4、抗 PD1)中预示着更好的生存,但在肥胖相关 TNBC 中,GPX4 敲低会使肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗产生抗性,改变肿瘤免疫细胞群体,促进免疫抑制环境的形成。
- GPX4 敲低与化疗的协同作用:令人欣喜的是,GPX4 敲低能与卡铂治疗协同作用,显著降低 TNBC 肿瘤负担。无论是在体外实验还是体内实验中,二者联合使用都展现出强大的抗癌效果,为 TNBC 的治疗提供了新的联合治疗方案。
综合来看,这项研究意义重大。它揭示了 GPX4 在 TNBC 肿瘤代谢和生存中的关键作用,尤其是在肥胖相关 TNBC 中,GPX4 介导的氧化还原防御是一个极具潜力的治疗靶点。研究还发现了 GPX4 与 PC 之间的新关系,为 TNBC 的治疗提供了更多的理论依据和潜在靶点。此外,研究中发现的免疫细胞群体的变化,也为深入理解 TNBC 的免疫治疗机制提供了新的视角。不过,目前研究仅在小鼠模型中进行,未来还需要在人源细胞系和患者来源的异种移植(PDX)模型中进一步验证,以推动研究成果从实验室走向临床,真正为 TNBC 患者带来希望。
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