一种靶向 MICA/B 的 mRNA 疫苗：抑制肿瘤转移的新希望

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Cell Reports Medicine 11.7

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　　为解决肿瘤转移治疗难题，浙江大学医学院附属第二医院的研究人员开展靶向 MICA/B 的 mRNA 疫苗研究，发现 mCM10-L 疫苗可抑制 MICA/B?肿瘤转移，为肿瘤治疗提供新方向。

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　　肿瘤转移，这个在癌症发展过程中极其凶险的 “幕后黑手”，一直是导致癌症患者预后不良的主要原因。目前，免疫疗法虽已成为预防肿瘤全身转移的重要策略，但仍面临诸多挑战。主要组织相容性复合体 I 类相关链 A/B（MICA/B），作为免疫细胞激活受体 NKG2D 的关键配体，在肿瘤免疫中扮演着重要角色。正常情况下，它能为免疫细胞提供激活信号，助力免疫细胞识别和清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞却十分狡猾，它们会分泌各种蛋白酶，水解 MICA/B，使其从细胞表面脱落，形成可溶性的 MICA/B（sMICA/B）。sMICA/B 就像 “叛徒” 一样，通过竞争性结合等方式下调 NKG2D，帮助肿瘤细胞逃脱免疫细胞的监视和攻击，进而促进肿瘤转移。

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现有的针对 MICA/B 的治疗手段，如使用单克隆抗体，虽然能在一定程度上抑制 MICA/B a1/2 的脱落，增强免疫细胞的杀伤能力，但这些抗体需要定期使用，且容易产生耐药性，难以有效对抗肿瘤的免疫逃逸。此外，肿瘤转移在体内的过程十分隐匿，MICA/B a1/2 的脱落也难以实时监测，这都给肿瘤治疗带来了巨大困难。因此，开发一种能够诱导持久免疫记忆、主动激活免疫反应并产生内源性抗体的肿瘤疫苗，成为了攻克肿瘤转移难题的关键。

浙江大学医学院附属第二医院的研究人员敏锐地捕捉到了这一难题，开展了一项极具意义的研究。他们致力于开发一种基于 MICA a3 蛋白水解区域保守 B 细胞表位的 mRNA - 脂质纳米颗粒（LNP）疫苗（mCM10 - L），并深入探究其对肿瘤转移的抑制作用。研究成果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了来自患者的新鲜肿瘤组织、血清、外周血等样本，构建了多种细胞系和动物模型，如 MC38、B16 - F10、HCT116 等细胞系，以及 C57BL/6 小鼠、BALB/c 小鼠、人源化小鼠等动物模型。同时，采用了流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光染色、细胞毒性实验等实验技术，从细胞和动物水平全面深入地研究疫苗的作用机制和效果。

研究结果主要如下：

MICA/B a1/2 脱落促进肿瘤转移：研究人员通过收集结直肠癌（CRC）患者的新鲜肿瘤组织，制备单细胞悬液，利用 FCM 和免疫荧光（IF）染色等技术发现，肿瘤细胞会分泌蛋白酶促进 MICA/B a1/2 从细胞膜表面脱落。而且，在有远处转移的患者中，MICA/B a1/2 的脱落率明显更高。通过构建表达人全长 MICA 或 MICAΔx1/2 突变体的细胞系，并进行体内外实验，证实了 MICA/B a1/2 的脱落会削弱免疫细胞的攻击，促进肿瘤转移。
阻断 MICA/B a1/2 脱落抑制肿瘤转移：研究人员制备了靶向 MICA/B a3 的鼠单克隆抗体 MIA - 2，发现它能有效抑制 MICA/B a1/2 的脱落，且不影响 MICA/B a1/2 与 NKG2D 的结合。在体外共培养系统和体内动物模型中，MIA - 2 显著促进了肿瘤细胞的凋亡，增加了免疫细胞的杀伤活性，抑制了肿瘤细胞的生长和转移，表明阻断 MICA/B a1/2 脱落可增强免疫细胞的细胞毒性，抑制 MICA/B?肿瘤细胞的转移。
鉴定 MICA a3 蛋白水解区域的线性 B 细胞表位：通过设计一系列 MICA a3 突变体，利用 ELISA、Western blot 和 FCM 等技术，研究人员鉴定出 SHDTQQ 是位于 MICA a3 蛋白水解区域的线性 B 细胞表位。该表位是 MIA - 2 识别的关键区域，其缺失会影响 MICA/B a1/2 的脱落。
基于表位设计的抗原肽激活抗肿瘤免疫：基于鉴定出的 B 细胞表位，研究人员设计了抗原肽 Ma3P。将 Ma3P 与 Quil A 混合免疫 C57BL/6 小鼠后，发现它能诱导产生特异性抗体，阻断 MICA/B a1/2 的脱落。在多种肿瘤转移模型中，Ma3P 疫苗有效抑制了 MICA/B?肿瘤细胞的转移，且 CD8? T 细胞是发挥作用的关键效应细胞，其机制可能是 Ma3P 通过诱导产生特异性抗体激活了 MICA - NKG2D 共刺激信号。
mRNA - LNP 疫苗触发特异性抗转移免疫活性：开发的 mRNA - LNP 疫苗 mCM10 - L，在免疫小鼠后能诱导产生特异性抗 MICA 抗体。与其他基于 MICA a3 抗原开发的疫苗相比，mCM10 - L 具有非劣效的抗转移效果，且能显著重塑免疫微环境，增加多种免疫细胞的比例，下调免疫检查点分子的表达。在多种肿瘤转移模型中，mCM10 - L 对 MICA/B?肿瘤转移均有显著的抑制作用。
mCM10 - L 在人免疫细胞模型中引发特异性 B 细胞抗肿瘤反应：利用新鲜人扁桃体样本构建免疫器官 oid，研究发现 mCM10 - L 能促进 B 细胞分化，持续分泌抗 MICA huIgG 抗体，阻断 MICA/B a1/2 的脱落。在免疫器官 oid - CRC 器官 oid - PBMC 相互作用模型和人源化小鼠模型中，mCM10 - L 增强了 MICA/B 介导的抗肿瘤效应，表明其在人体中可能具有良好的免疫反应性。

在结论与讨论部分，研究人员指出，他们开发的 mRNA 疫苗 mCM10 - L，基于 MICA a3 蛋白水解区域的 B 细胞表位，能诱导产生特异性抗体，激活抗肿瘤免疫，在多种模型中展现出对 MICA/B?肿瘤转移的强大抑制能力，为肿瘤治疗提供了新的策略和希望。此外，MICA/B 是一种广谱肿瘤抗原，Ma3P 相关疫苗不依赖于肿瘤突变负荷或 MHC 限制，具有潜在的临床应用优势。然而，研究也存在一些局限性，如抗原肽 Ma3P 的氨基酸序列未进一步优化，评估 mCM10 - L 免疫反应性的体外模型存在一定缺陷等。未来，需要进一步优化疫苗设计，改进实验模型，以推动该疫苗向临床应用的转化。

总的来说，这项研究为肿瘤转移的治疗开辟了新的道路，有望为广大癌症患者带来新的生机和希望，对肿瘤免疫治疗领域的发展具有重要的推动作用。