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为探究睡眠 - 觉醒历史如何影响突触可塑性机制，牛津大学的研究人员开展了关于睡眠 - 觉醒相关的细胞内氯离子对谷氨酸能皮质突触可塑性调节的研究。结果表明，睡眠 - 觉醒历史相关的E_{GABAA}变化影响膜电位动力学和谷氨酸能长时程增强（LTP），该研究对理解睡眠与学习记忆的关系有重要意义。
睡眠与大脑突触的神秘关联：探索细胞内氯离子的关键作用
在大脑的奇妙世界里，睡眠和觉醒就像一对神奇的 “开关”，时刻影响着我们的认知、学习和记忆。科学家们早就发现，睡眠和觉醒状态的交替，会改变大脑神经元的活动模式，进而影响大脑的可塑性 —— 这就像是大脑的 “记忆橡皮擦和画笔”，既能抹去一些不重要的信息，又能强化重要的记忆痕迹。然而，在这个复杂的过程中，有一个关键问题一直困扰着研究者：与睡眠 - 觉醒历史相关的神经元生理变化，究竟是如何影响突触可塑性机制的呢？
为了解开这个谜团，牛津大学的研究人员 Hannah Alfonsa、Atreyi Chakrabarty、Vladyslav V. Vyazovskiy 和 Colin J. Akerman 展开了深入研究。他们的研究聚焦于睡眠 - 觉醒相关的细胞内氯离子变化对谷氨酸能皮质突触可塑性的调节，这一研究成果对于揭示睡眠与学习记忆之间的关系至关重要。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。实验主要以 4 - 10 周龄的雄性 C57BL/6 野生型小鼠为样本，通过立体定位手术进行套管植入，为后续的药物输注做准备。在药物处理方面，运用体内药物输注技术，将布美他尼（bumetanide）等药物精准输送到小鼠大脑特定区域。睡眠剥夺实验则采用让小鼠接触新物体的方式，保证小鼠在特定时间段保持清醒。同时，制备急性脑切片，并运用膜片钳记录技术，对神经元的电活动进行精确测量，包括测量微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）、E_{GABAA}等指标，以此来探究神经元的活动规律。
研究结果
- 去极化的E_{GABAA}促进活跃期兴奋性突触增强：小鼠通常在白天（非活跃期）睡觉，晚上（活跃期）清醒。研究人员在小鼠 24 小时周期内的两个时间点（非活跃期的 Zeitgeber time 3；ZT3 和活跃期的 ZT15）评估E_{GABAA}。通过对初级体感皮层（S1）的急性切片和 L5 锥体神经元进行短杆菌肽穿孔膜片钳记录，发现GABA_{A}受体在 ZT3 通常引起超极化反应，而在 ZT15 引起去极化反应，且 ZT15 时E_{GABAA}更去极化。同时，活跃期与皮质兴奋性突触连接的净增强有关，ZT15 时 mEPSC 频率高于 ZT3。当阻断活跃期上调的钠钾氯共转运体 1（NKCC1）后，ZT15 时 mEPSC 频率降低。这表明去极化的E_{GABAA}有助于增加 ZT15 时 mEPSC 频率，参与了活跃期兴奋性突触连接的增强123。
- E_{GABAA}对膜电位动力学的影响导致 LTP 诱导差异：研究人员研究了 L5 锥体神经元对典型皮质电路模式（包括单突触兴奋和双突触抑制）的反应。结果显示，由于 ZT3 时E_{GABAA}更超极化，在双突触抑制窗口刺激后，神经元呈现更超极化的电位；而 ZT15 时神经元由于E_{GABAA}更去极化，在该窗口保持更去极化状态，超极化程度较小。当使用超阈值刺激诱发突触后尖峰活动时，ZT15 的神经元在突触诱发的动作电位之间表现出更大的残余去极化，且这种残余去极化在刺激序列中逐渐增加。通过实验发现，残余去极化与 LTP 诱导相关，在 ZT3 增加残余去极化可增强 LTP 诱导，在 ZT15 减少残余去极化则减弱 LTP 诱导。此外，使用Cl^{-}共转运体阻滞剂改变E_{GABAA}，也能相应改变残余去极化和 LTP 的程度456。
- 先前的睡眠 - 觉醒历史决定E_{GABAA}及其对 LTP 诱导的影响：研究人员通过 3 小时睡眠剥夺（SD）实验，发现睡眠剥夺后E_{GABAA}更去极化，且这种去极化可被布美他尼阻断。在群体水平上，ZT3 SD 的神经元在 LTP 诱导期间表现出更大的残余去极化和更高的 LTP，而应用布美他尼可减少残余去极化并减弱 LTP。这表明先前的睡眠 - 觉醒历史可解释E_{GABAA}的变化，更去极化的E_{GABAA}与近期觉醒相关，可增强残余膜去极化，促进 LTP 诱导789。
研究结论与意义
综合上述研究结果，研究人员得出结论：睡眠 - 觉醒历史相关的E_{GABAA}变化通过调节膜电位动力学，双向调节谷氨酸能 LTP。E_{GABAA}的动态变化在神经元生理变化（与睡眠 - 觉醒历史相关）和谷氨酸能突触可塑性诱导机制之间提供了功能联系。
这项研究具有重要意义。从理论层面来看，它揭示了睡眠 - 觉醒历史影响突触可塑性的新机制，强调了在考虑 LTP 诱导的协同性时，应同时考虑谷氨酸能和 GABA 能突触输入。从实际应用角度出发，该研究结果为理解睡眠与学习记忆过程的关系提供了新的视角。例如，根据突触稳态假说，觉醒时编码信息会导致突触强度净增加，而睡眠是重置突触强度所必需的。去极化的E_{GABAA}变化可能是一种细胞机制，通过它，兴奋性突触传递在觉醒时逐渐增强。此外，去极化的E_{GABAA}还可能在早期睡眠中促进巩固过程，降低 LTP 阈值。这一研究成果发表在《Current Biology》期刊上，为该领域的进一步研究奠定了坚实基础，有望推动睡眠医学和神经科学领域的发展，为相关疾病的治疗和干预提供新的思路和靶点。
