合成与应用：基于二氮杂化磺酰胺的席夫碱作为潜在的BRCA2抑制剂对抗MCF-7乳腺癌细胞系的研究进展

本研究针对乳腺癌治疗难题，聚焦BRCA2靶点，合成并评估了一系列磺酰胺基席夫碱化合物，发现化合物3i具有显著的抗癌活性（IC?? = 4.25 ± 0.009 μM），为乳腺癌治疗提供了新思路，研究成果发表于《Scientific Reports》。

　　乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。尽管目前的治疗手段不断进步，但乳腺癌的耐药性和复发问题仍是临床面临的重大挑战。BRCA2基因突变与乳腺癌的发生密切相关，靶向BRCA2的治疗策略有望为乳腺癌患者带来新的希望。为此，伊朗马赞德兰大学的研究人员开展了一项研究，旨在合成一系列基于磺酰胺的席夫碱化合物，并评估其对MCF-7乳腺癌细胞系的抑制作用。研究结果表明，化合物3i在体外实验中展现出强大的抗癌活性，其IC??值仅为4.25 ± 0.009 μM，且对正常细胞的毒性较低。此外，分子对接和分子动力学模拟结果也证实了该化合物与BRCA2蛋白的高亲和力结合。该研究为开发新型乳腺癌治疗药物提供了重要的实验依据，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。

研究背景与意义

乳腺癌是一种复杂的疾病，涵盖了多种具有独特组织学特征和临床表现的肿瘤亚型。全球每年约有230万例乳腺癌患者被诊断，导致超过67万人死亡。在美国，2022年记录了287,850例女性乳腺癌新发病例，死亡人数达43,250例。约30%至40%的乳腺癌患者会发生转移，累及肺、脑、肝和骨骼等重要器官，最终导致死亡。尽管癌症化疗取得了显著进展，但现有药物的治疗效果仍有限，且耐药性问题导致治疗效果多为姑息性而非根治性。此外，癌症治疗对患者的生活质量也产生了负面影响。BRCA2基因突变是乳腺癌的主要高危因素之一，与约5%至10%的乳腺癌病例直接相关。因此，靶向BRCA2的治疗策略具有重要的研究价值。

研究方法

研究人员通过合成一系列基于磺酰胺的席夫碱化合物（3a-j），并利用MTT实验评估其对MCF-7乳腺癌细胞系和正常乳腺上皮细胞系（MCF-10A）的细胞毒性。此外，通过分子对接和分子动力学模拟技术，研究了这些化合物与BRCA2蛋白（PDB ID: 3UV7）的相互作用。实验中，研究人员采用FTIR、1H NMR、13C NMR和质谱分析等手段对合成化合物进行了表征，并通过DPPH自由基清除实验评估了化合物的抗氧化活性。

研究结果

化合物合成与表征

研究人员成功合成了10种磺酰胺基席夫碱化合物（3a-j），产率在75%至89%之间。通过光谱分析确认了这些化合物的结构。其中，化合物3i在48小时和72小时的实验中展现出最高的抗癌活性，其IC??值分别为4.85 ± 0.006 μM和4.25 ± 0.009 μM。此外，化合物3j在抗氧化实验中表现出与抗坏血酸相当的活性（IC?? = 12.36 ± 0.55 μM）。

分子对接与分子动力学模拟

分子对接研究显示，化合物3i与BRCA2蛋白的结合亲和力最高（-7.99 kcal/mol），并通过氢键与关键氨基酸残基（如PHE 87、VAL 1123等）形成稳定的复合物。分子动力学模拟进一步证实了3i-BRCA2复合物的稳定性，其结合自由能计算结果表明3i与BRCA2的结合强度高于参考药物多柔比星（DOX）。

细胞毒性与选择性

在细胞毒性实验中，化合物3i对MCF-7细胞系表现出显著的抑制作用，而对正常细胞系MCF-10A的毒性较低（IC?? = 48.73 ± 0.01 μM）。其选择性指数（SI）在72小时时达到11.46，高于多柔比星（4.20），表明3i具有更高的选择性。

结构-活性关系（SAR）分析

研究发现，化合物的结构特征对其抗癌活性有显著影响。例如，含有酚羟基或杂环结构的化合物表现出更高的活性。具体而言，化合物3b（含有间位酚羟基）和3d（含有氯代基团）的活性高于其他衍生物。此外，含有吲哚、噻唑和吡啶等杂环结构的化合物（如3g、3h和3i）也表现出良好的抗癌活性。

结论与讨论

本研究合成的磺酰胺基席夫碱化合物在体外实验中表现出良好的抗癌活性和抗氧化能力，尤其是化合物3i。其对MCF-7细胞系的抑制作用显著高于其他化合物，且对正常细胞的毒性较低。分子对接和分子动力学模拟结果表明，3i与BRCA2蛋白的结合稳定且亲和力高，这可能是其抗癌活性的分子基础。此外，化合物的结构特征对其活性有重要影响，含有杂环结构或特定取代基的化合物表现出更高的活性。这些发现为开发新型乳腺癌治疗药物提供了重要的实验依据，未来的研究将进一步探索这些化合物的体内活性和机制。