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为解决宫颈癌预后评估及治疗靶点难题，福建妇幼保健院等单位的研究人员开展 ERRα 在宫颈癌中作用的研究。结果发现 ERRα 可作预后标志物，影响免疫浸润。推荐阅读，助您了解宫颈癌研究新进展。
宫颈癌是全球范围内严重威胁女性健康的一大杀手，在女性癌症相关死亡原因中排第四位。尽管人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的出现为预防宫颈癌带来了希望，但现状仍不容乐观。2022 年，全球约有 66.1 万例新确诊的宫颈癌病例，约 34.8 万人因此失去生命。要是没有有效的干预措施，预计到 2030 年，病例数将接近 70 万，死亡人数会攀升至 40 万 。早期发现并及时治疗对改善患者预后至关重要，可一旦癌症发展到晚期，患者的生存率会大幅下降。而且，现有的治疗手段，像放疗、化疗和手术，常常会面临术后复发和治疗耐药的问题，所以寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
在癌症研究领域，生物标志物对于预测治疗反应、判断预后和揭示肿瘤发生机制都有着举足轻重的作用。雌激素相关受体 α（ERRα）就是其中一个备受关注的 “潜力股”。ERRα 由位于 11 号染色体 q13 区域的 ESRRA 基因编码，它和雌激素受体 α（ERα）在 DNA 序列上有一定的同源性。ERRα 在能量代谢方面作用显著，能调控众多参与代谢过程的酶和蛋白质编码基因，像糖酵解、三羧酸循环这些重要的代谢途径都受它影响。不仅如此，它还和线粒体活动、脂质代谢以及肌肉、骨骼的正常生理功能息息相关。在肿瘤研究中，越来越多的证据表明，ERRα 和多种癌症的预后不良有关，不过它在宫颈癌中的诊断和预后意义，此前还没有被深入探索过。
为了揭开 ERRα 在宫颈癌中的神秘面纱，福建妇幼保健院和漳州医院的研究人员在《BMC Cancer》期刊上发表了一篇名为 “Expression and clinical significance of estrogen-related receptor alpha in cervical cancer” 的论文。他们发现，ERRα 在宫颈癌组织中的表达明显高于正常组织，而且高表达的 ERRα 和患者较差的总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）以及无进展生存期（PFS）相关，这意味着它可以作为一个预测宫颈癌预后不良的生物标志物。此外，ERRα 的表达还和多种免疫细胞类型以及免疫检查点存在关联，说明它在肿瘤免疫微环境中也扮演着重要角色。这一发现为宫颈癌的个性化治疗提供了新的靶点，具有十分重要的意义。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。他们从多个数据库获取数据，像从癌症基因组图谱（TCGA）数据库得到标准化的 RNA 测序和临床病理数据，从肿瘤免疫估计资源（TIMER）数据库分析肿瘤浸润免疫细胞和基因表达水平的关系。同时，他们还对 221 例宫颈癌组织样本进行免疫组织化学（IHC）染色，通过这种方法来验证数据库分析的结果。统计分析方面，运用 R 语言和 GraphPad Prism 8 软件，进行 Wilcoxon 秩和检验、Cox 回归分析和 Kaplan-Meier 分析等，来探究 ERRα 表达和临床预后之间的关系。
下面来详细看看研究结果。首先是 ERRα 在泛癌中的差异表达分析。研究人员从 UCSC XENA 下载 RNA 测序数据并分析，发现 ERRα 在包括宫颈癌（宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌，CESC）在内的 11 种癌症中表达显著升高，在另外 4 种癌症中表达较低。通过 GTEx 数据集分析，也证实了癌症组织中 ERRα mRNA 表达相对正常组织是上调的。接着，计算 OS、DSS 和 PFI 后发现，高 ERRα 水平和宫颈癌患者 DSS、PFI 和 OS 的降低有关，这表明 ERRα 可能对宫颈癌患者的预后有重要影响。
在对 CESC 队列中 ERRα 表达的验证上，研究人员收集了 221 例宫颈标本及临床信息，患者平均年龄 56.33±9.08 岁，鳞状细胞癌（SCC）是主要的组织学类型。利用 IHC 分析标本中 ERRα 表达水平后发现，宫颈癌不同区域（肿瘤核心、边缘和浸润区域）的 ERRα 表达存在细微差异，但都显著高于正常组织。而且，有淋巴结（LN）转移和有淋巴血管间隙浸润（LVSI）的患者，肿瘤中的 ERRα 表达更高。
对于 ERRα 能否预测 CESC 患者的不良预后，研究人员基于 TCGA-CESC 数据集进行了 Kaplan-Meier 生存分析。结果显示，肿瘤核心、边缘和浸润区域中 ERRα H 评分高的患者，OS 和 PFS 率都比评分低的患者低，说明高表达的 ERRα 和 CESC 患者较差的预后相关。单因素分析也表明，ERRα 表达水平是 CESC 患者的独立风险因素。
最后是免疫浸润和 ERRα 表达的关联研究。肿瘤浸润免疫细胞对肿瘤发展很关键，研究人员借助 TIMER 数据库探究两者关系。结果发现，ERRα 表达和中央记忆 T 细胞（Tcm）、γδ T 细胞（Tgd）、辅助性 T 细胞呈正相关，和浆细胞样树突状细胞（pDC）、滤泡辅助性 T 细胞（TFH）、CD56bright 自然杀伤细胞（NK 细胞）等呈负相关。同时，ERRα 表达和多个免疫检查点也存在显著相关性，这暗示着 ERRα 在宫颈癌免疫调节中作用复杂，可能会影响肿瘤免疫微环境和患者预后。
综合研究结果和讨论部分，这项研究首次提出 ERRα 可能是参与宫颈癌患者肿瘤微环境的新型预后生物标志物。研究发现，ERRα 在宫颈癌组织中高表达，且和患者较差的生存期相关，这为宫颈癌的预后判断提供了新的依据。此外，ERRα 和免疫细胞浸润及免疫检查点的关联，表明它在肿瘤微环境中发挥着重要作用，或许可以成为增强免疫治疗效果的潜在靶点。
不过，研究也存在一些局限性。样本量只有 221 例宫颈癌患者，可能无法很好地代表所有宫颈癌患者群体，而且缺乏多队列的广泛临床验证，也没有基础实验来确定 ERRα 在宫颈癌中的生物学功能。但这并不影响这项研究的重要意义，它为后续研究指明了方向，未来可以开展更大规模、多中心的研究，结合基础实验，进一步探究 ERRα 在肿瘤生物学中的精确作用和作为治疗靶点的潜力，有望为宫颈癌患者带来新的希望，让我们在攻克宫颈癌的道路上又迈进了一步。
