综述：揭秘偏头痛：TRPM3 通道如何左右女性的头痛 “命运”？

为解决偏头痛性别差异机制及治疗难题，研究人员开展 TRPM3 通道在偏头痛病理生理学中性别依赖性作用的研究。结果发现其与偏头痛密切相关，或可解释女性易患偏头痛的原因。推荐科研读者阅读，以了解偏头痛研究新进展。

　　

偏头痛，这个让人头疼不已的毛病，折磨着全球约 15% 的人口。它可不只是简单的头疼，常常伴随着单侧搏动性头痛，还会让人对光和声音格外敏感，恶心、呕吐也来凑热闹。而且，女性患偏头痛的概率是男性的三倍，发作起来还更严重、持续时间更长，不少女性在经期前后更是深受其扰，这就是所谓的经期偏头痛。这么常见又折磨人的病，背后的原因到底是什么呢？科学家们一直在努力寻找答案。

目前，虽然提出了不少机制来解释偏头痛在性别上的差异，但很多都还不清楚。其中，性激素对周围感觉神经和血管的调节作用备受关注。大家知道，感觉神经末梢在硬脑膜（覆盖在大脑和脊髓表面的一层膜）的敏感化和激活，是引发偏头痛的重要因素。而这个过程，可能和促伤害性离子通道（能让神经感受到伤害并传递疼痛信号的通道）的活性增加有关，这些离子通道被偏头痛的主要介质降钙素基因相关肽（CGRP）激活。不过，这里面具体的分子机制还藏在重重迷雾之中。

为了揭开偏头痛的神秘面纱，相关研究人员在《Journal of Headache and Pain》期刊上发表了题为 “Sex-dependent roles of TRPM3 channels in migraine pathophysiology: implications for translational therapies” 的论文。研究发现，瞬时受体电位通道 Melastatin 3（TRPM3）通道可能是解开偏头痛谜团的关键钥匙，它在偏头痛的发病机制中起着重要作用，而且其活性受性激素影响，这或许能解释为什么女性更容易患偏头痛，同时也为偏头痛的治疗开辟了新的方向。

研究人员为了开展这项研究，采用了多种技术方法。在确定 TRPM3 通道的表达位置时，运用了电生理记录技术，这种技术就像是给细胞装上了 “小耳朵”，能 “听” 到细胞电活动的声音，以此来判断通道的功能是否正常；还使用了免疫荧光技术，它能给目标蛋白 “涂上颜色”，让研究人员可以清楚看到 TRPM3 通道在细胞和组织中的分布情况。在研究通道功能时，使用了全细胞膜片钳记录和细胞内钙测量技术，这些技术能精确测量细胞内外的离子变化，帮助研究人员了解 TRPM3 通道的特性。

下面我们来详细看看研究的结果。

TRPM3 通道与偏头痛

1. TRPM3 通道在偏头痛伤害感受系统中的表达：三叉神经血管系统被认为是偏头痛疼痛产生的主要 “舞台”。这个系统中的神经元能感知机械、化学和温度变化，一旦被激活，就会释放血管活性肽，引发局部炎症反应，进而导致偏头痛发作。研究人员发现，TRPM3 通道在小鼠和人类的背根神经节（DRG）、三叉神经节（TG）感觉神经元中都有功能性表达。在小鼠中，成年小鼠的 DRG 和 TG 感觉神经元里，分别约有 78% 和 82% 表达 TRPM3 通道；在人类中，DRG 和干细胞衍生的感觉神经元中，约 52% 和 58% 表达该通道。而且，在小鼠的 TG 脑膜传入神经中，TRPM3 通道在雌性小鼠的约 98% 的纤维和雄性小鼠的约 80% 的纤维中都有功能表达。此外，TRPM3 通道还和其他疼痛相关的通道，比如 TRPV1、CGRP 共同表达，就像一群 “小伙伴” 一起在疼痛感知中发挥作用。在脑血管和脑膜血管中，TRPM3 通道也存在，不过它在这里的作用有点 “矛盾”，有的研究说它能让血管收缩，有的研究则认为它会使血管舒张，这也为后续的研究留下了悬念。

2. TRPM3 通道的功能特性与偏头痛病理生理学的关系
   

• Ca2?通透性和对 Mg2?的敏感性：TRPM3 通道对 Ca2?有通透性，不同的亚型，像 TRPM3α2 对 Ca2?的通透性是 TRPM3α1 的十倍。Ca2?进入细胞后，会触发一系列反应，比如促使 CGRP 和谷氨酸从神经末梢释放，这些物质在偏头痛的疼痛信号传递中起着关键作用。而且，临床和临床前研究发现，偏头痛患者血液和脑脊液中的 Mg2?水平较低，而低 Mg2?水平会解除对 TRPM3 通道的抑制，使其活性增加，可能导致 CGRP 释放增多，加重偏头痛症状。虽然具体机制还不明确，但补充 Mg2?可能是缓解偏头痛的一种有效策略。

• 脂质信号调节 TRPM3 通道的活性：TRPM3 通道的活性和细胞膜上的脂质信号密切相关，比如磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PIP?）和磷脂酰肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP?）。研究发现，偏头痛患者脑脊液中负责分解 PIP?的磷脂酶 C（PLC）活性增加，这会导致 PIP?减少，从而抑制 TRPM3 通道的活性。此外，脂质筏（细胞膜上的一种特殊结构）对 TRP 通道的功能很重要，破坏脂质筏会影响 TRPM3 通道的激活。还有一些内源性物质，像孕烯醇酮硫酸盐（PregS）、鞘脂等，能激活 TRPM3 通道，而鞘脂在慢性偏头痛模型中还和中枢敏化有关，这也说明了脂质信号在偏头痛中的重要作用。

• TRPM3 通道的机械敏感性与偏头痛中的机械性疼痛：机械性疼痛是偏头痛的一个主要表现，TRPM3 通道在其中也扮演了角色。虽然 Piezo 通道被认为是专门感受机械刺激的，但研究发现，TRPM3 通道也有机械敏感性，在一些病理疼痛情况下，它还参与了机械性超敏反应。而且，TRPM3、TRPV1 和 Piezo 通道在同一神经纤维中共定位，这表明这些纤维可能是偏头痛中感受机械疼痛的 “超级传感器”。

• TRPM3 通道的热敏感性：TRPM3 通道能专门检测有害的温度。研究发现，Trpm3 基因敲除的小鼠对有害热刺激的反应有明显缺陷，也不会出现炎症性热超敏反应。在偏头痛发作时，颅外动脉和肌筋膜结构会释放 CGRP 等神经肽，而且偏头痛患者头部疼痛侧的温度会有小的不对称，所以推测脑膜中动脉扩张可能会使头部局部温度升高，激活热敏感的 TRPM3 通道，引发疼痛信号传递。同时，炎症物质还可能降低 TRPM3 受体的阈值，使其更容易被激活。

• TRPM3 通道受性类固醇激素的调节：TRPM3 通道可以被 PregS 激活，而孕酮则会抑制 TRPM3 通道对 PregS 的反应。不过，也有研究发现，一些性类固醇激素，如孕酮、雌二醇、脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）和睾酮，在生理体温下也能作为弱部分激动剂激活 TRPM3 通道。这些激素和 TRPM3 通道的相互作用很复杂，它们在偏头痛疼痛感受的性别差异中可能起着重要作用。

3. 偏头痛中的性别差异与 TRPM3 通道的关系
   

• 性激素对偏头痛患病率的影响：青春期后，女性偏头痛的患病率明显高于男性，这和卵巢类固醇激素，尤其是雌激素和孕酮的波动密切相关。在青春期前，男女偏头痛患病率相似，但青春期开始后，女性患病率上升得更快。而且，偏头痛发作和雌激素水平变化关系很大，雌激素水平下降会触发偏头痛发作，而在孕期，雌激素水平升高，偏头痛发作会减少或消失。不过，睾酮在男性偏头痛中的作用还不太清楚，虽然有研究发现男性偏头痛患者的睾酮水平有异常，但它和偏头痛发作频率的关系还不明确。

• 性激素在偏头痛病理生理学中的作用：与 CGRP 和 TRPM3 通道的相互作用：雌激素和孕酮的波动会影响中枢神经系统活动、疼痛敏感性和血管张力，进而影响偏头痛的发作。雌激素能调节 CGRP 的释放和敏感性，雌激素水平下降会增加 CGRP 的表达。而孕酮则会抑制 CGRP 的释放，起到保护作用。同时，性激素还能调节 TRP 通道，包括 TRPM3 通道。研究发现，TRPM3 通道的活性和表达在月经周期中会发生变化，女性偏头痛患者的神经类固醇水平较低，这可能会影响 TRPM3 通道的功能。此外，在血管方面，性激素能调节血管张力，CGRP 的血管舒张作用存在性别差异，这和性激素水平以及 CGRP 受体的表达有关。TRPM3 通道介导的血管舒张也有性别差异，PregS 诱导的血管舒张在女性脑膜动脉中更明显，而且这种舒张在女性中依赖于 NMDA 受体，这为理解偏头痛的性别差异提供了新的视角。

4. TRPM3 通道抑制剂作为可能的抗偏头痛疗法：虽然目前 TRPM3 通道调节剂还不能直接用于治疗偏头痛，但已经有一些合成和植物来源的化合物被鉴定为 TRPM3 拮抗剂。比如，高度选择性的 TRPM3 拮抗剂 BHV - 2100 在临床前研究中表现出良好的镇痛效果和较低的副作用。一些已有的药物，如非甾体抗炎药美芬那酸和双氯芬酸，也被发现能抑制 TRPM3 通道，而且在治疗偏头痛方面有一定的效果。抗糖尿病药物罗格列酮和曲格列酮对 TRPM3 通道有抑制作用，但由于可能影响代谢平衡，其在偏头痛治疗中的应用还存在争议。此外，黄酮类化合物，像柑橘类水果中的黄酮，能抑制 TRPM3 通道活性，可能对偏头痛有治疗作用，但这些分子在偏头痛治疗中的应用还处于起步阶段，需要进一步研究。

最后，我们来总结一下研究结论和讨论部分的内容。这项研究发现，TRPM3 通道在大脑和外周组织中，特别是在与偏头痛相关的神经元和血管中，具有很高的功能活性。在雌性小鼠的三叉神经传入神经中，TRPM3 通道的活性很强，这和临床上女性偏头痛更常见、更严重的现象相吻合。而且，TRPM3 通道对女性性激素和相关类固醇非常敏感，这进一步支持了它在偏头痛性别差异中的重要作用。此外，TRPM3 通道在血管中的活动也值得关注，它能调节血管张力和通透性，影响偏头痛相关的神经血管变化。不过，目前关于 TRPM3 通道在偏头痛中的研究还有一些空白，比如它如何激活其他偏头痛介质的释放，不同激活方式之间的协同作用，与其他促伤害性离子通道的相互作用等。未来，研究人员可以针对这些方面进行更深入的研究，测试更多的 TRPM3 拮抗剂在偏头痛相关动物模型中的效果，为临床试验提供更有力的支持。

总的来说，这项研究为我们理解偏头痛的发病机制提供了新的线索，尤其是在性别差异方面。TRPM3 通道的发现，就像是在黑暗中为偏头痛研究点亮了一盏明灯，为开发新的抗偏头痛治疗方法带来了希望，特别是针对女性偏头痛患者，有望通过调节 TRPM3 通道的活性，找到更有效的治疗方案，让偏头痛患者早日摆脱病痛的折磨。