《Cancer Research》揭秘结直肠癌发展新机制：SENP1 - YBX1 - AKT 信号轴如何 “助纣为虐”？

为解决结直肠癌（CRC）治疗靶点及机制不明的问题，四川大学生命科学领域研究人员开展 SENP1 介导 YBX1 去 SUMO 化对 CRC 影响的研究，发现相关信号轴促 CRC 进展。推荐阅读，助您了解该领域前沿成果。

　　

在癌症的世界里，结直肠癌（CRC）可是个 “狠角色”，它是全球第三大常见癌症 ，每年约有 190 万新发病例，近 90 万人因它失去生命。目前，手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等手段虽然在努力对抗它，但效果却差强人意，患者的预后情况依旧不容乐观。所以，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

SUMO 化修饰作为蛋白质翻译后修饰（PTMs）的一种，就像给蛋白质加上了一个特殊的 “小标签”，能在不同生理和病理条件下改变蛋白质的功能。在正常情况下，蛋白质的 SUMO 化 / 去 SUMO 化处于平衡状态，但在癌症发生发展过程中，这个平衡被打破了。SUMO 特异性蛋白酶 1（SENP1）作为调节这一平衡的关键酶，它能催化不同底物的去 SUMO 化，在多种肿瘤的恶性进程中发挥着重要作用。不过，SENP1 在结直肠癌中的具体作用和机制还没有完全搞清楚。

Y 盒结合蛋白 1（YBX1）是个多功能的蛋白，它能与 DNA 和 RNA 结合，在肿瘤的发生、转移中扮演着重要角色，还和患者的不良预后密切相关。虽然之前已经知道 YBX1 有一些翻译后修饰会影响它的功能，但 SUMO 化修饰对它在结直肠癌中的作用还不清楚。

为了深入了解这些问题，四川大学生命科学领域的研究人员在《Cancer Research》期刊上发表了题为 “SENP1 - mediated YBX1 deSUMOylation promotes colorectal cancer progression through activation of AKT phosphorylation signaling” 的论文。他们发现，SENP1 通过催化 YBX1 在 K26 位点的去 SUMO 化，促进了结直肠癌的进展。这一发现为结直肠癌的治疗提供了新的潜在靶点和策略，意义重大。

研究人员在这项研究中用到了多个关键技术方法。他们运用蛋白质免疫共沉淀富集结合 His₆-SUMO1^T95K标记的质谱（MS）鉴定技术，寻找 SENP1 相互作用的蛋白质复合物和 YBX1 的 SUMO 化修饰位点；采用细胞实验，如 CCK8 实验、克隆形成实验和伤口愈合实验，来检测细胞的增殖、迁移能力；构建皮下小鼠异种移植模型，研究在体内环境下相关蛋白对肿瘤生长的影响；利用免疫组化染色技术，分析 SENP1 和 YBX1 在结直肠癌组织中的表达情况。

下面来看看具体的研究结果。

1. 鉴定 YBX1 为 SENP1 的去 SUMO 化底物：由于 SUMO 化蛋白质的鉴定存在困难，研究人员开发了一种突变 SUMO1^T95K标记方法。他们通过一系列实验，包括蛋白质组学分析、免疫共沉淀等，发现 YBX1 是 SENP1 的去 SUMO 化底物，SENP1 和 YBX1 能相互作用，而且 SENP1 的去 SUMO 化酶活性可以调节 YBX1 的 SUMO 化水平。

2. K26 是 YBX1 的关键 SUMO 化位点：研究人员进一步鉴定 YBX1 的 SUMO 化位点，发现除了之前认为的 K118 位点，K52、K92 和 K137 位点也会发生 SUMO 化修饰，其中 K26 是主要的 SUMO 化位点。通过构建不同的突变体，他们发现 K26R 突变会显著降低 YBX1 的 SUMO 化水平。

3. 消除 YBX1 在 K26 位点的 SUMO 化促进其与 DDX5 结合并激活 AKT 通路：已知 YBX1 通过激活 AKT 通路促进结直肠癌发展，研究人员发现 K26 位点 SUMO 化缺陷的 YBX1 突变体（YBX1^K26R）能显著促进 AKT 磷酸化。通过蛋白质相互作用分析，他们发现 YBX1^K26R与 DDX5 的结合能力增强，而且 SUMO 化调节 YBX1 参与 AKT 信号通路是依赖 DDX5 的。

4. 消除 YBX1 在 K26 位点的 SUMO 化通过激活 AKT 磷酸化促进结直肠癌发生：在细胞和小鼠模型实验中，研究人员发现 YBX1^K26R的过表达能显著促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和肿瘤生长，而且这种致癌作用是依赖 DDX5 的。

5. SENP1 通过催化 YBX1 在 K26 位点的去 SUMO 化促进结直肠癌进展：研究人员发现 SENP1 的敲低会抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移，而过表达 YBX1^K26R可以部分挽救 SENP1 敲低带来的抑制作用。在体内实验中也得到了类似的结果，表明 SENP1 部分通过介导 YBX1 在 K26 位点的去 SUMO 化发挥致癌作用。

6. SENP1 - YBX1 - AKT 信号轴在人类结直肠癌组织中的临床意义：免疫组化染色和数据库分析显示，SENP1 和 YBX1 在结直肠癌组织中均上调，且 YBX1 的 SUMO 化水平与 SENP1 蛋白水平呈负相关。高表达的 SENP1 可能通过促进 YBX1 的去 SUMO 化，导致结直肠癌患者预后不良。

在讨论部分，研究人员指出 SUMO 系统在癌症发生发展中起着关键作用，SENP1 作为重要的去 SUMO 化蛋白酶，其在结直肠癌中的具体作用此前并不完全清楚。他们的研究揭示了 SENP1 通过激活 AKT 信号通路促进结直肠癌细胞的恶性表型，但 AKT 的 SUMO 化与 SENP1 激活 AKT 通路之间的关系还存在疑问，推测 SENP1 可能通过调节其他底物蛋白的去 SUMO 化来激活 AKT 通路。

此外，研究人员还介绍了研究过程中克服的困难。检测 SUMO 化蛋白质存在诸多挑战，如目标蛋白和 SUMO 蛋白丰度低、去 SUMO 化酶活性高、传统蛋白质组学方法存在局限性等。他们通过构建突变体 SUMO1^T95K标记系统，成功提高了 SUMO 化肽段的鉴定效率。

这项研究意义重大，它揭示了 SENP1 - YBX1 - AKT 信号轴在结直肠癌进展中的重要作用，为结直肠癌的治疗提供了新的潜在靶点和策略。未来，可以针对这一信号轴开发更有效的治疗方法，有望改善结直肠癌患者的预后情况。同时，研究人员也提出了后续研究方向，比如进一步探究 YBX1 - DDX5 复合物在识别 m5C 修饰的 mRNA 中的潜在作用，以及 SENP1 介导 YBX1 去 SUMO 化的具体分子机制等。相信随着研究的不断深入，人类对结直肠癌的认识会越来越深刻，对抗癌症的手段也会越来越多。