揭秘前列腺癌：SREBF1如何重塑代谢并影响铁死亡抵抗，为抗癌带来新曙光？

为解决前列腺癌治疗靶点及代谢与铁死亡抵抗关系不明的问题，研究人员开展 SREBF1 相关研究。结果发现 SREBF1 影响代谢重编程和铁死亡抵抗，其抑制剂可增效。该研究为前列腺癌治疗提供新思路，值得科研读者一读。

　　

在男性健康的领域里，前列腺癌可谓是一个不容小觑的 “大反派”。在欧美国家，它是男性中最为常见的恶性肿瘤，也是导致男性因癌症死亡的第二大 “杀手” 。这种癌症极具复杂性，它的发生和发展与 FOXA1、ZNF292 等多个基因的缺失或突变紧密相关。目前，雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗前列腺癌的主要手段，可由于前列腺癌的高度异质性，ADT 的治疗效果差异很大，而且几乎所有患者在治疗一段时间后都会对去势治疗产生耐药性，这使得寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

与此同时，科学家们发现，代谢重编程是前列腺癌的一个显著特征。正常的前列腺组织有着独特的代谢方式，它能大量分泌柠檬酸，而在癌症发展过程中，这些柠檬酸会被用来合成脂肪酸和胆固醇，帮助癌细胞适应能量需求，还能促进癌细胞的增殖。此外，铁死亡（一种铁依赖性的细胞死亡方式，特征是细胞膜中过度的脂质过氧化积累）抵抗也在肿瘤的发展和耐药过程中起着重要作用。虽然已有研究表明，SREBPs（固醇调节元件结合蛋白）的激活能促进前列腺癌的铁死亡抵抗，但 SREBPs 介导的代谢重编程与前列腺癌铁死亡抵抗之间的关系还不明确。

为了深入探究这些问题，研究人员在《Cell Death & Disease》期刊上发表了题为 “Metabolic reprogramming regulated by SREBF1 promotes ferroptosis resistance in prostate cancer” 的论文。他们发现，SREBF1（SREBPs 家族中的一员）在前列腺癌的代谢重编程中起着关键作用，它所介导的代谢变化能通过多种方式促进前列腺癌的铁死亡抵抗。而且，SREBF1 的抑制剂可以显著增强前列腺癌的治疗效果和化疗敏感性，这为前列腺癌的治疗带来了新的希望。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。他们从 GEO 数据集获取前列腺癌单细胞 RNA 测序数据，从 TCGA 数据库获取 Bulk RNA 测序数据，并用 R 语言和 Python 对这些数据进行分析处理。在单细胞 RNA 测序分析方面，他们对数据进行合并、质量控制、去除批次效应等操作，再通过多种算法进行降维和细胞聚类注释。此外，还利用 PySCENIC 分析转录因子，用 hdWGCNA 构建基因共表达网络，结合 Bulk - RNA Seq 分析构建风险评分模型，同时进行细胞实验和动物实验来验证相关结论。

下面来详细看看研究的具体成果。首先是正常前列腺组织和不同类型前列腺癌的单细胞测序特征。研究人员收集了正常前列腺组织细胞、前列腺癌根治术（RP）样本中的原发性癌细胞以及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）样本中的癌细胞。经过质量控制后，对 51,092 个细胞进行分析，将它们分为 33 个簇，发现上皮细胞在各类样本中占比都很高。通过分析，还找到了上皮细胞中高表达的基因，如 KLK3（编码前列腺特异性抗原，用于前列腺癌筛查）、PRAC1 和 TSPAN1 等，并且发现不同细胞类型在 PI3K - AKT 通路、P53 通路等多种信号通路的活性上存在差异。

接着，研究人员深入研究了不同类型上皮细胞的特征。鉴于上皮细胞存在脂质相关的代谢特征，他们聚焦于上皮细胞。通过基因差异分析发现，原发性癌样本中 PCA3、ERG 等基因表达显著上调，CRPC 细胞中 ATP 相关基因显著上调。利用 GSVA（基因集变异分析）发现，正常样本的上皮细胞炎症相关通路活性较高，原发性癌样本的上皮细胞在雄激素反应、脂肪酸代谢等通路活性较高，CRPC 样本的上皮细胞则主要集中在 E2F、MYC 和 DNA 修复通路。而且，肿瘤样本来源的上皮细胞中，参与柠檬酸向脂质代谢转化的关键基因 ACLY 以及脂肪酸代谢关键基因 FASN、与铁死亡抵抗相关的 SCD 表达都较高。

然后是前列腺上皮细胞的转录因子调控网络。研究人员使用 SCENIC 分析上皮细胞中的转录因子活性，发现了 219 个转录因子，其中 30 个活性较高，包括 SREBF1、SREBF2 和 FOXA1 等。进一步分析发现，SREBF1 在原发性癌样本中的活性更高，它的靶基因包括 HMGCS1、DHCR7 等，这些基因与脂肪酸和胆固醇代谢密切相关。

基于 SREBF1 转录活性分组的特征差异也有重要发现。研究人员根据 SCENIC 中的二元调控子 AUC 矩阵，将细胞分为 SREBF1 阳性和阴性两组。GSVA 分析显示，两组在胆固醇和脂肪酸代谢相关通路存在显著差异，如 “胆固醇代谢的 Bloch 和 Kandutsch - Russell 途径” 以及 “Omega9 脂肪酸合成” 等。同时，SREBF1 阳性细胞中，与铁死亡相关的 SCD、FASN 等基因以及参与抗铁死亡机制的 AR 和 MBOAT2 都显著上调，胆固醇合成途径在 SREBF1 阳性组也高度激活。

单细胞测序 hdWGCNA 分析也揭示了重要信息。通过 hdWGCNA 分析上皮细胞亚群，研究人员发现与 SREBF1 活性相关性最强的模块是上皮细胞 - M1。对该模块的枢纽基因进行 KEGG 通路富集分析发现，其在铁死亡和脂肪酸代谢相关通路显著富集，这进一步证实了 SREBF1 与铁死亡和脂质代谢的紧密联系。

研究人员还基于 SREBF1 靶基因结合 Bulk RNA seq 分析，构建了前列腺癌生化复发风险评分模型。通过对 TCGA 前列腺癌样本中基因与 SREBF1 的相关性分析，发现 SCD1 等基因与 SREBF1 相关性很强。接着，他们筛选出与前列腺癌生化复发相关的基因，构建风险评分模型。该模型在 TCGA 队列和外部队列（GSE116918）中都显示出良好的预测效果，高风险组的生化复发风险更高。

在探究 SREBF1 抑制剂 Betulin 对前列腺癌的作用时，研究人员发现，Betulin 能显著促进前列腺癌细胞的铁死亡。在实验中，他们用 Betulin 处理雄激素敏感的前列腺癌细胞系 LNCaP 和去势抵抗性前列腺癌细胞系 PC3，以 RSL3 作为促进铁死亡的阳性对照。qRT - PCR 结果显示，LNCaP 细胞系中 SREBF1 靶基因和部分铁死亡相关基因表达下降。检测发现，Betulin 处理后，LNCaP 和 PC3 细胞内的 ROS（活性氧物质）水平显著增加，GSH（谷胱甘肽）水平显著下降，而且在一定浓度范围内，去势治疗和 Betulin 联合处理对激素敏感的前列腺癌细胞系有协同作用。

此外，Betulin 还能降低前列腺癌细胞的线粒体膜电位，并与多西他赛（一种常用于晚期前列腺癌的化疗药物）有协同治疗效果。研究发现，Betulin 处理后，PC3 和 LNCaP 细胞系的线粒体膜电位下降，且细胞内亚铁离子含量没有明显变化，这表明 Betulin 介导的铁死亡与细胞亚铁离子含量无关。不同浓度的 Betulin 和多西他赛联合处理 PC3 细胞系，经分析显示二者有协同治疗作用。

最后，在体内实验中也验证了 Betulin 的治疗效果和对多西他赛的化疗增敏作用。研究人员构建了 PC3 前列腺癌皮下异种移植瘤模型，用 Betulin、多西他赛单独或联合处理小鼠。结果发现，Betulin 和多西他赛单独使用时能适度抑制肿瘤生长，联合使用时抑制效果更明显，且对小鼠体重没有显著影响。组织学分析显示，Betulin 处理能减少肿瘤组织中的脂质滴，联合处理对肿瘤增殖的抑制作用更强。

综合来看，这项研究揭示了 SREBF1 介导的代谢重编程在前列腺癌中的作用及其与铁死亡抵抗的关系。通过单细胞测序和 Bulk - RNA 分析，研究人员证实了 SREBF1 调节的代谢变化能促进前列腺癌的铁死亡抵抗。更重要的是，SREBF1 抑制剂在前列腺癌治疗中展现出了良好的化疗增敏效果，为前列腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。不过，研究也存在一些局限性，比如不同数据集之间的批次效应难以完全消除，还需要进一步探索基于 SREBPs 的铁死亡抵抗的其他机制。但无论如何，这项研究为后续前列腺癌的研究和治疗开辟了新的道路，有望在未来为前列腺癌患者带来更有效的治疗方法，让他们重获健康和希望。