铜基金属有机框架在抗肿瘤领域的探索之旅
在医学的广阔战场上，恶性肿瘤始终是一座难以攻克的险峻高山。多年来，科学家们前赴后继，试图找到更有效的 “武器” 来对抗它。传统的治疗方法，如化疗（Chemotherapy，CT），虽然广泛应用于乳腺癌、结直肠癌等多种癌症的治疗，但却存在着明显的短板。化疗药物缺乏精准的靶向性，就像一把没有准头的 “散弹枪”，在攻击肿瘤细胞的同时，也会误伤到大量正常细胞，导致治疗效果不佳，还会带来诸多令人痛苦的副作用 。
在这样的困境下，新型材料和治疗策略的研发迫在眉睫。纳米多孔材料，如共价有机框架（Covalent Organic Frameworks，COFs）和金属有机框架（Metal-Organic Frameworks，MOFs），因其独特的性能，逐渐进入了科学家们的视野。COFs 在药物递送、检测等方面表现出色，而 MOFs 则展现出多样的吸附、检测能力，在抗肿瘤应用中潜力巨大。
在众多的 MOFs 材料中，铜基金属有机框架（Copper-based Metal-Organic Frameworks，Cu-MOFs）凭借着自身独特的优势，吸引了众多科研人员的目光。铜离子（
）不仅具有良好的催化活性，能通过类芬顿（Fenton-like）反应产生高毒性的羟基自由基（?OH），对肿瘤细胞进行 “致命打击”；而且还具备一定的生物相容性，相对来说对正常细胞比较 “温柔” 。此外，Cu-MOFs 还拥有出色的光热性能，在光热治疗（Photothermal Therapy，PTT）中能发挥重要作用，同时还能参与调节细胞的新陈代谢，维持生物体内铜离子的平衡。
为了更深入地探索 Cu-MOFs 在抗肿瘤领域的奥秘，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Journal of Nanobiotechnology》期刊上发表了名为 “Copper-based metal–organic frameworks for cancer therapy: A review” 的论文。他们深入研究后发现，Cu-MOFs 在抗肿瘤药物载体、肿瘤治疗、肿瘤成像以及诊疗一体化等多个方面都展现出了巨大的潜力。这一发现为抗肿瘤治疗带来了新的希望和方向，就像是在黑暗中点亮了一盏明灯。
在研究过程中，研究人员主要采用了多种技术方法。在合成 Cu-MOFs 时，运用了溶剂热法、胶体混合法、微波合成法、机械化学法、超声化学 - 溶剂热法以及有机酸蚀刻策略等。这些方法各有千秋，能够制备出不同尺寸和形态的 Cu-MOFs，以满足不同的研究需求。同时，通过细胞实验和动物实验，研究人员对 Cu-MOFs 的抗肿瘤机制、治疗效果以及生物安全性等进行了全面的评估 。
接下来，让我们一起走进他们的研究成果。
一、功能性配体构建智能 Cu-MOFs
研究人员发现，一些普通的配体虽然能参与形成 Cu-MOFs 结构，但本身没有特殊的抗肿瘤活性。不过，随着功能性配体的出现，情况发生了改变。功能性配体就像是给 Cu-MOFs 装上了 “智能开关”，能够让它们对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的各种信号做出精准响应。
肿瘤组织的弱酸性环境是其一大特征，研究人员利用这一特点，找到了 pH 响应配体，如 2 - 甲基咪唑（2-MI）和 3 - 氨基 - 1,2,4 - 三唑（3-AT）。这些配体在中性或碱性环境中能维持 Cu-MOFs 的稳定，而在肿瘤组织的酸性环境下，Cu-MOFs 就会像接到 “解体命令” 一样，迅速分解并释放药物，从而实现对肿瘤细胞的精准打击。
肿瘤组织中高浓度的谷胱甘肽（Glutathione，GSH）也是一个重要的靶点。研究人员设计了 GSH 响应配体，这些配体主要由含有二硫键的新合成化合物或特定药物组成。当 Cu-MOFs 遇到高浓度的 GSH 时，就会发生降解，释放出药物，同时减少对正常细胞的损伤，就像给药物穿上了一层 “保护罩”，只有在肿瘤细胞附近才会 “解锁” 释放。
缺氧也是肿瘤微环境的一个显著特点。缺氧响应配体，如含偶氮的咪唑、4,4′ - 偶氮二苯甲酸（AZO），在缺氧条件下能够发生 N=N 键的断裂和降解，进而释放出治疗药物或激活治疗功能，为肿瘤治疗提供了更多的选择。
此外，还有光响应配体，如中四（4 - 羧基苯基）卟啉（Meso-tetra (4-carboxyphenyl) porphyrin，TCPP）。这种配体在光照下能够产生大量的活性氧物种（Reactive Oxygen Species，ROS），与药物联合使用时，能显著增强抗肿瘤效果，为肿瘤治疗增添了新的 “火力”。
二、多样合成方法制备 Cu-MOFs
在合成 Cu-MOFs 的过程中，研究人员尝试了多种方法。溶剂热法是将铜离子和有机配体在特定溶剂中，放入高压反应器中进行反应，就像是在一个 “高压小熔炉” 里让它们发生奇妙的 “化学反应”，从而生成所需的 Cu-MOFs。不过，这种方法需要高温高压条件，还会使用一些可能污染环境的有机溶剂，比如 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）。
胶体混合法则相对温和，在常温下将金属离子与有机配体混合搅拌，再通过离心洗涤和干燥就能得到 Cu-MOFs 晶体，就像是在 “温柔的环境” 里让它们慢慢结合。
微波合成法利用微波辐射快速加热反应物，大大缩短了反应时间，同时还能保证产品的质量和产量，仿佛给反应按下了 “加速键”。
机械化学法适用于一些溶解性较差的物质，通过研磨固体反应物，让有机配体和铜离子按照合适的比例进行配位，形成 Cu-MOFs。
超声化学 - 溶剂热法借助超声波的力量，在液体中产生局部的高压和高温，加速化学反应的进行，使 Cu-MOFs 的合成更加高效，就像是给反应注入了一股 “超声能量”。
有机酸蚀刻策略则是一种创新的方法，通过有机酸对金属的蚀刻，使金属离子不断释放并与有机配体反应，从而合成出结构稳定的 Cu-MOFs，为 Cu-MOFs 的合成开辟了新的途径。
三、多种途径发挥抗肿瘤作用
Cu-MOFs 的抗肿瘤机制十分复杂且精妙。研究发现，它的抗肿瘤作用主要来源于铜离子、一些具有抗肿瘤活性的有机配体以及其他成分（如药物、声敏剂、光敏剂等）。
铜离子可以通过多种方式诱导肿瘤细胞死亡。它能破坏肿瘤细胞内的氧化还原平衡，使细胞内的活性氧物种（ROS）大量积累，进而上调半胱天冬酶 - 3（caspase - 3）的表达，诱导细胞凋亡（Apoptosis），就像是给肿瘤细胞下达了 “自杀指令”。此外，过量的铜离子还会干扰肿瘤细胞的三羧酸循环，导致脂肪酰化蛋白聚集和铁硫簇（Fe-S）蛋白的丢失，最终引发细胞死亡，这种新的细胞死亡机制被称为铜死亡（Cuproptosis）。同时，铜离子还能通过类芬顿反应产生?OH，诱导肿瘤细胞发生铁死亡（Ferroptosis），进一步对肿瘤细胞进行 “围剿”。而且，Cu-MOFs 引发的氧化应激还能激活免疫反应，诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD），让免疫系统也加入到对抗肿瘤的战斗中。
一些有机配体，如鞣花酸（Ellagic Acid，EA）和 2,3,6,7,10,11 - 六羟基三亚苯基（2,3,6,7,10,11-hexahydroxytriphenylene，HPT），也具有抗肿瘤活性。EA 能够破坏线粒体功能，干扰肿瘤细胞的能量供应，还能抑制 ATP 依赖的多药耐药转运蛋白 P - gp，有效克服肿瘤耐药性。HPT 则可以通过单电子和双电子氧化产生 ROS，直接对肿瘤细胞发起攻击。
当 Cu-MOFs 作为药物载体时，负载的药物也能发挥抗肿瘤作用。比如阿霉素（Doxorubicin，DOX），它常常被装载到 Cu-MOFs 上，被运送到肿瘤部位后释放，发挥化疗的作用。同时，负载的声敏剂在超声作用下能发挥声动力治疗（Sonodynamic Therapy，SDT）功能，光敏剂在激光照射下则能发挥光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT）或光热治疗（PTT）功能，它们相互配合，共同对抗肿瘤。
四、广泛应用展现巨大潜力
（一）抗肿瘤药物载体
Cu-MOFs 作为抗肿瘤药物载体表现出色。纯 Cu-MOFs 可以作为药物载体，将药物精准地递送到肿瘤细胞。比如，研究人员将双硫仑（Disulfiram，DSF）负载到 Cu-MOFs 上，制备出 DSF@HA/Cu-MOFs。这种复合物在肿瘤细胞表面的 CD44 受体的引导下，能够主动靶向肿瘤细胞，然后分解并释放出 DSF 和
，在肿瘤细胞内形成有毒的 DSF/Cu 复合物 Cu (DDC)
，诱导肿瘤细胞死亡。
复合 Cu-MOFs 载体则通过材料掺杂进一步提升了性能。研究人员通过在 Cu-MOFs 中掺杂其他物质，制备出具有更高药物负载能力、稳定性和抗肿瘤活性的载体。例如，通过掺杂高度稳定的稀土元素钐（Sm），制备出 CD44 靶向的铜卟啉 - 钐金属有机框架（Sm-TCPP (Cu)@HA），能够高效地将
递送到肿瘤细胞，增强了 DSF 对三阴性乳腺癌的治疗效果。
（二）抗肿瘤治疗
在抗肿瘤治疗方面，Cu-MOFs 展现出了多种治疗方式的潜力。
化学动力学治疗（Chemodynamic Therapy，CDT）是利用肿瘤组织中过量表达的过氧化氢（
），通过肿瘤内的芬顿（Fenton）或类芬顿反应产生高毒性的?OH 来杀死肿瘤细胞。Cu-MOFs 能够响应肿瘤微环境，降解并释放出
，
可以消耗细胞内的 GSH，同时产生?OH，增强 CDT 的效果。研究人员通过实验发现，Cu-MOFs 对耐药肿瘤细胞也有显著的抑制作用，为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。
将 CDT 与其他治疗方法联合使用，能进一步提升治疗效果。例如，CDT 与 PTT 联合，高温可以加速芬顿反应，增加 ROS 的产生。研究人员设计了一种二维 Cu-MOFs [Cu (bpy)
(OTf)
]，在肿瘤微环境中，它可以降解并释放出
，形成超小的 CuS 纳米颗粒，增强类芬顿反应，同时在激光照射下发挥 PTT 作用，显著提高了对肿瘤细胞的杀伤效果。
CDT 与 SDT 联合，利用无害的低强度超声和声学敏化剂，在不损伤周围正常组织的情况下有效消除肿瘤细胞。研究人员制备了 AIPH@Cu-MOFs NPs，在缺氧环境下，它可以释放出
和 2,2′ - 偶氮二 [2 - (2 - 咪唑啉 - 2 - 基) 丙烷] 二盐酸盐（AIPH），在超声激活下产生烷基自由基（R?）和?OH，发挥协同抗肿瘤作用。
CDT 与 CT 联合，不仅可以通过 CDT 产生?OH 抑制肿瘤生长，还能借助化疗药物发挥多种抗肿瘤效应。研究人员合成了多种 TME 响应的智能递送系统，如 DSF@MOFs - 199@FA 和 Cu-MOFs@SMON/DOX-HA，它们在肿瘤细胞内释放药物和
，实现多模式联合抗肿瘤治疗。
CDT 与饥饿疗法联合，通过消耗肿瘤细胞的葡萄糖供应，使其 “饥饿而死”。研究人员制备的 Cu-MOFs/GOD@HA 纳米复合材料，在酸性条件下释放葡萄糖氧化酶（Glucose Oxidase，GOD），GOD 消耗葡萄糖并产生
，增强 CDT 效果。
此外，还有 CDT 与 CT 和钙超载联合、CDT 与 CT 和表观遗传调控联合、CDT 与 CT 和饥饿疗法联合、CDT 与 CT、钙超载和免疫疗法联合等多种联合治疗方式，都展现出了良好的抗肿瘤效果，为肿瘤治疗提供了更多的选择。
在 PDT 方面，Cu-MOFs 也发挥了重要作用。传统的光敏剂存在荧光淬灭和聚集导致光敏性降低的问题，而基于 Cu-MOFs 的 PDT 则为解决这些问题提供了新途径。研究人员设计了具有聚集诱导发射（Aggregation-Induced Emission，AIE）特性的光敏剂，并以 Cu-MOFs 为载体，制备出具有线粒体靶向性、高效性和肿瘤特异性激活的 PDT 治疗平台。同时，一些 Cu-MOFs 还能通过自身的特性，如产生单线态氧（
），在缺氧条件下也能发挥 PDT 作用，减少了对外部光源和氧气的依赖。
（三）肿瘤成像
Cu-MOFs 在肿瘤成像领域也大显身手。基于 Cu-MOFs 的 MRI 成像利用了
的顺磁性，研究人员开发的 Cu-BTC 纳米线，经过聚多巴胺包覆后，展现出良好的 MRI 成像效果，其铜含量的增加在拟合曲线上呈现出线性特征，为肿瘤的诊断和监测提供了有力的工具。
在 PA 成像方面，研究人员合成的 Cu-MOFs 在 NaHS 刺激下，能够分解并与 NaHS 反应生成 Cu
S
，作为有效的 PA 成像剂。实验表明，Cu-MOFs 对不同内源性
水平呈现出优异的比例响应行为，在小鼠体内的成像实验也证实了其作为 PA 成像剂的适用性。
（四）诊疗一体化
Cu-MOFs 在诊疗一体化方面展现出了巨大的潜力。基于 Cu-MOFs 的 MRI 成像和治疗相结合的研究，如 PCN - 224 (Cu)-GOD@MnO?，不仅能够通过产生?OH 和
发挥 CDT 和饥饿疗法的治疗作用，还能利用其在肿瘤部位的聚集和代谢特性进行 MRI 成像，实时监测肿瘤治疗过程，为精准治疗提供了有力支持。
Cu-MOFs 在 PA 成像和 PTT 方面的结合也取得了成果。研究人员设计的内源性
激活的制剂（Cur@HKUST - 1@PVP），在肿瘤微环境中能原位硫化形成 CuS，既可以介导 PTT 对肿瘤组织进行光热消融，又能作为 PA 成像剂，实现了成像和治疗的双重功能。
此外，还有一些基于 Cu-MOFs 的诊疗一体化研究，如结合了体内成像和肿瘤治疗的纳米平台（mSiO?@ZGO@HKUST，HSZGO），通过 650nm LED 充电激活近红外发光进行生物成像，同时利用其光热特性实现 PTT 和 CDT，为肿瘤诊疗一体化开辟了新的道路。
总的来说，这项研究全面而深入地探索了 Cu-MOFs 在抗肿瘤领域的应用。研究人员通过对 Cu-MOFs 的功能性配体、合成方法、抗肿瘤机制以及在药物载体、肿瘤治疗、肿瘤成像和诊疗一体化等方面的研究，发现 Cu-MOFs 具有巨大的潜力。然而，目前 Cu-MOFs 在抗肿瘤应用中仍面临一些挑战，比如合成方法的绿色化和规模化问题、潜在的毒性、在生物环境中的稳定性、免疫原性以及对铜离子催化产氧和在 PTT 中综合研究的缺乏等。尽管如此，这些发现为未来的研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，这些问题将逐步得到解决，Cu-MOFs 有望为抗肿瘤治疗带来新的突破，为众多癌症患者带来更多的希望 。
