探秘琉球人群基因密码：新发现的肝酶关联位点有何玄机？

为探究琉球人群血清肝酶水平的遗传因素，研究人员开展了针对该人群的全基因组关联研究（GWAS）。研究发现 13 个相关位点，含 1 个新 ALT 位点。这一成果对了解遗传与肝酶关系意义重大，推荐科研读者阅读。

　　

在医学研究的广阔领域中，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和 γ- 谷氨酰转移酶（GGT）的水平，就像是医生们手中的 “健康信号灯”。这些指标在临床检测中被广泛应用，用于评估肝脏的损伤或功能状况。当身体遭遇各种状况，像是肝炎病毒感染、患上恶性肿瘤、自身免疫性疾病发作，或者因为饮酒、肥胖、药物等因素影响时，肝细胞或胆管就可能受到损伤，这些 “信号灯” 就会亮起 —— 血清中的这些肝酶水平会升高。不过，ALT 和 AST 可不只存在于肝脏中，心肌、骨骼肌、肾脏、大脑等肝外组织里也有它们的身影，尤其是 AST。所以，要是有人得了心肌梗死或者肌炎，血清 AST 水平也会升高。相对来说，ALT 在其他组织中的含量较低，它的升高对肝细胞损伤的指示性更强。而血清 GGT 水平升高，通常意味着胆汁淤积，但在接触酒精这类外来物质解毒，或者服用某些诱导酶的抗惊厥药物时，它也会升高。

不仅如此，基因的奥秘也在影响着这些肝酶的 “行为”。一些基因变异会改变这些酶的活性，进而显著影响肝酶临床检测的结果。过去的二十年里，全基因组关联研究（GWAS）在全球范围内广泛开展，成功找到了大量与常见疾病和数量性状相关的基因位点。针对血清肝酶水平的大规模 GWAS 也不少，在欧洲人群、跨种族人群以及日本人群中都有相关研究，发现了许多相关基因位点。

然而，有一个特殊的群体 —— 琉球群岛的居民，却在基因研究的舞台上 “默默无闻”。琉球群岛位于日本列岛的西南部，岛上居民有着独特的遗传背景，和日本本土居民都不一样。但此前，几乎没有专门针对琉球人群的 GWAS 研究。由于对遗传隔离人群进行 GWAS 研究，即便样本量较小，也更有可能发现效应量较大的新基因位点，所以对琉球人群开展 GWAS 研究就显得尤为重要，这不仅能帮助我们了解琉球人群特有的遗传因素，还能为其他人群的研究提供宝贵线索。

为了填补这一研究空白，来自相关研究团队（文中未明确第一作者单位具体信息）的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Genome-wide association study of serum liver enzyme levels in the Ryukyu population” 的论文。他们的研究有了不少重要发现，这对于深入了解肝脏健康与遗传之间的关系意义非凡。

研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键技术方法。首先是对参与者进行基因分型和数据处理，从冲绳生物信息库（OBi）和日本生物银行（BBJ）获取参与者信息，对他们的 DNA 进行提取和基因分型，同时进行严格的质量控制，去除不符合要求的样本和单核苷酸多态性（SNP）。接着对数据进行处理和填补。之后，通过标准化血清肝酶值，使用线性混合模型进行全基因组关联研究（GWAS），并利用逆方差加权法进行荟萃分析。此外，还运用了 LD 评分回归、基于基因和基因集的关联分析等方法，以及相关软件进行注释和绘图。

下面来看看具体的研究结果：

• Population structure analyses：研究人员通过主成分分析（PCA）对 OBi 和 BBJ 中的参与者进行了群体结构分析。在分析 OBi 的 10,285 名个体时，结合 1KGP 第三阶段参考面板的数据，确定了 10,136 名日本人群个体，并且发现日本人群还能进一步分为五个簇，其中一个是来自日本本土的本州簇，另外四个是来自琉球群岛的琉球簇。在分析 BBJ 的 184,092 名参与者时，经过数据处理和 PCA 分析，也划分出了 BBJ 琉球簇和 BBJ 本州簇。这一结果清晰地展示了琉球人群在遗传结构上的独特性。
• GWAS for serum liver enzyme levels in the Ryukyu population：针对琉球人群血清肝酶水平的 GWAS 研究发现了 13 个独立的基因位点，与三种血清肝酶性状存在全基因组显著关联（＜5×）。其中，与 ALT 相关的有 3 个位点，包括新发现的位于/的 rs117595134 位点；与 AST 相关的有 4 个位点；与 GGT 相关的有 6 个位点。rs117595134 的 A 等位基因在日本人群中较为常见，但在其他种族人群中未被发现，而且在琉球人群中的频率明显高于本州人群，其效应量绝对值也更大，这表明/可能是琉球人群特有的与 ALT 测量相关的基因位点。
• Replication study for previously reported loci in the Ryukyu population：研究人员对之前在韩国基因组与流行病学研究（KoGES）和英国生物银行研究中报道的基因位点进行了重复验证研究。结果发现，在 KoGES 研究中与 ALT、AST、GGT 相关的位点，以及英国生物银行研究中与这三种肝酶相关的位点，在琉球人群中大部分信号的效应方向是一致的。这说明不同人群之间在这些肝酶相关基因位点上存在一定的共性。
• Gene-based analyses using MAGMA：利用 MAGMA 进行的基于基因的关联分析，发现了 22 个与肝酶性状显著相关的基因，其中 5 个与 ALT 相关，3 个与 AST 相关，14 个与 GGT 相关。有两个基因和与 GGT 的关联此前未被报道。组织表达富集分析显示，与 GGT 相关的基因在肝脏组织中显著富集，而与 ALT 和 AST 相关的基因则没有这种现象。

在研究结论和讨论部分，研究人员首次对琉球人群进行了血清肝酶水平的 GWAS 荟萃分析，找到了 13 个与血清肝酶性状全基因组显著关联的位点，其中包括一个新发现的与 ALT 相关的位点。这个位于/内含子的 rs117595134 位点，在日本人群尤其是琉球人群中具有特异性。不过，目前还不清楚这个位点调节血清 ALT 水平的具体分子机制，需要进一步研究。

这项研究意义重大。它让我们对琉球人群肝脏健康的遗传基础有了更深入的认识，发现的新基因位点为后续研究肝脏疾病的发病机制提供了新的方向。虽然研究存在样本量不足、缺乏部分肝脏疾病信息、参与者特征有差异以及分析数据库存在局限性等问题，但它依然为遗传研究领域打开了一扇新的大门，激励着科研人员继续探索，去解开更多关于遗传与健康的谜题，为人类肝脏健康的研究和保障带来更多希望。