从基因突变到靶向治疗：靶向FGFR突变为骨骼疾病的骨修复提供了新的希望

众所周知，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的功能获得性突变可导致一系列骨骼疾病，如颅缝闭锁和软骨发育不良，严重影响颅面和下颌发育。

　　

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的功能获得性突变已知会导致一系列骨骼疾病，例如颅缝早闭和软骨发育不良，这些疾病严重影响颅面和下颌发育。这些突变破坏了骨骼形成和修复的正常过程，导致如假肥大型软骨发育不良和克鲁宗综合征等疾病。尽管医学研究取得了进展，但目前这些疾病的治疗选择仍然有限。为了应对这一挑战，理解驱动这些缺陷的分子机制至关重要。因此，迫切需要开发能够恢复这些遗传性疾病患者正常骨骼修复的靶向疗法。

2025年2月7日，来自巴黎城市大学和Imagine研究所的研究团队在《Bone Research》上发表了一项关键研究（DOI: 10.1038/s41413-024-00385-x），研究了FGFR拮抗剂对软骨骨骼发育不良小鼠模型骨骼修复的影响。这项研究揭示了这些疾病中涉及的分子途径，并为潜在的治疗干预打开了大门。

研究人员利用克鲁宗综合征（Crz）和假肥大型软骨发育不良（Hch）的小鼠模型，研究了FGFR2和FGFR3突变对下颌骨形成和修复的影响。他们发现，FGFR2的激活导致骨痂中骨矿物质过高，而FGFR3的激活则导致骨骼修复缺陷。这表现为骨矿物质化低，软骨细胞分化受损，以及假关节形成（骨骨折异常不愈合，伴有纤维化）。通过空间转录组分析，研究团队识别出基因表达的显著变化，包括对软骨细胞分化至关重要的基因（如Col11a2和Hmgb2）的下调，以及涉及凋亡和MAPK信号通路的基因（如Dusp3和Socs3）的上调。

关键突破来自于FGFR3拮抗剂的应用，BGJ398（infigratinib）和BMN111（vosoritide）成功地恢复了Hch小鼠模型中的骨骼修复。这些治疗不仅促进了软骨细胞的分化，增加了骨痂中肥大软骨细胞群体的凋亡率，还增强了骨骼形成和矿化。这一发现强调了FGFR3在调节骨骼修复中的关键作用，并表明FGFR拮抗剂可能成为治疗FGFR3相关骨骼疾病的一种变革性治疗方法。

主要研究人员Laurence Legeai-Mallet解释说：“我们的研究结果突出了FGFR3在骨骼修复过程中的关键作用。FGFR拮抗剂在我们的小鼠模型中的成功应用为开发针对FGFR3相关疾病患者的骨骼缺陷的靶向疗法提供了有力的依据。”

这项研究为因FGFR突变导致骨骼疾病的患者带来了新的希望。FGFR拮抗剂的使用可能会彻底改变FGFR相关软骨发育不良和颅缝早闭患者的骨折治疗和颅面畸形的治疗方法。随着进一步研究探讨这些疗法的更广泛临床应用，它们有望显著改善患有严重骨骼缺陷的患者的治疗结果。

FGFR antagonists restore defective mandibular bone repair in a mouse model of osteochondrodysplasia