警惕！全球变暖与农业活动或加剧类鼻疽病风险 —— 噬菌体对致病菌调控的关键作用

为探究气候变化和农业活动对噬菌体调控B. pseudomallei的影响，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。结果显示二者会增加感染风险。此研究为防控类鼻疽病提供依据，推荐科研读者阅读，助力相关领域研究。

　　

气候变化与农业活动如何影响噬菌体对致病菌的调控？

在地球这个大舞台上，气候变化和人类活动正悄然改变着自然界的微妙平衡，其中，它们对病原菌在自然环境中的生存和传播的影响备受关注。全球变暖、极端气候事件增多，这些变化如同蝴蝶扇动翅膀，引发一系列连锁反应，使得人类感染疾病的风险急剧上升。尤其是那些由环境病原菌引发的疾病，哪怕是栖息地和生活条件的微小改变，都可能带来意想不到的严重后果。

就拿海洋环境来说，海洋变暖使得浮游植物的生长环境发生变化。原本对浮游植物起着 “自上而下” 调控作用的食草动物（浮游动物）和海洋病毒，它们的控制能力因为海洋变暖而减弱，进而导致有害藻华频繁出现。这不仅破坏了海洋生态系统的平衡，还可能对人类健康产生威胁。

而在众多病原菌中，有一种名为Burkholderia pseudomallei（简称B. pseudomallei）的细菌，它能引发类鼻疽病（melioidosis）。这种疾病在东南亚和热带地区十分猖獗，每年都有大量的人受到它的威胁，据估计，每年约有 90,000 人因此丧生。它就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，时刻准备对人类发起攻击。

在B. pseudomallei的生存环境中，噬菌体（bacteriophage，简称 phage）扮演着重要角色。噬菌体是一类专门感染细菌的病毒，它们与B. pseudomallei之间的关系十分复杂。其中，有一种主导噬菌体，它与B. pseudomallei的相互作用受温度影响，存在一种特殊的现象 —— 条件依赖性溶原（condition-dependent lysogeny）。简单来说，在不同的温度条件下，噬菌体感染细菌后的 “行为” 大不相同。在温暖的环境中，噬菌体感染细菌细胞后，会进入裂解周期（lytic cycle），就像一场 “大闹天宫”，最终导致被感染的细菌细胞裂解，释放出大量的自由噬菌体；而在较冷的条件下，噬菌体则大多会使宿主菌发生溶原化（lysogenise），此时噬菌体就像一个 “安静的房客”，待在细菌细胞内，不会引起细胞裂解。

以往的研究发现，在温度接近 35°C 时，主导噬菌体与B. pseudomallei之间的感染周期会发生切换。这就意味着，在地理区域温度围绕 35°C 波动的地方，全球气候变化导致的温度进一步升高，可能会使无噬菌体的病原菌占据主导地位，从而扩大类鼻疽病的流行区域。

然而，尽管B. pseudomallei和噬菌体之间的关系如此重要，但直到现在，人们对全球变暖、紫外线辐射增加以及人类活动增多对噬菌体调控环境致病细菌的影响知之甚少。为了解开这些谜团，作者[第一作者单位] 的研究人员进行了深入探索，并在《[期刊原文名称]》上发表了题为《[论文原文标题]》的论文。通过研究，他们发现全球变暖会导致噬菌体对B. pseudomallei的控制效率降低，从而使病原菌密度大幅增加；一些当前的农业实践活动也会改变环境中病原菌的密度，进而增加人类感染类鼻疽病的风险。这一研究成果为我们理解气候变化和农业活动对病原菌传播的影响提供了重要依据，有助于我们制定更有效的防控策略。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们采用数学建模的方法，构建了一个修改版的数学模型，用于描述B. pseudomallei - 噬菌体之间的相互作用。这个模型考虑了非空间和空间两种情况，分别模拟稻田地表水和土壤中的细菌 - 噬菌体动态。其次，他们进行了实证研究，通过噬菌体斑点试验，探究了高温对B. pseudomallei被噬菌体感染的影响。此外，研究人员收集了泰国八个省份 2009 - 2023 年的环境温度和紫外线指数的每小时数据集，并运用时间序列分析中的 SARIMA 模型，对 2024 - 2044 年的温度和紫外线指数进行了预测。这些方法相互配合，为研究提供了有力的支持。

下面我们来详细看看研究结果。

感染实验：高温下噬菌体与细菌的 “战争”

研究人员进行了噬菌体感染细菌的实验，用B. thailandensis E264 作为B. pseudomallei的替代菌株，探究高温对噬菌体 AMP1 感染细菌的影响。实验结果令人惊讶！在 37°C 到 39°C 的温度范围内，AMP1 噬菌体的噬菌斑形成效率基本相同，但当温度升高到 40°C 时，其噬菌斑形成效率急剧下降，超过 3 个数量级；到了 41°C，根本观察不到噬菌体的噬菌斑，只有在使用原始噬菌体原液时，才看到可能由外部裂解机制引起的细菌裂解迹象。这表明 AMP1 噬菌体在超过 40°C 的温度下，无法展现裂解行为。由此，研究人员估计出关键温度约为 40°C，并且发现噬菌体感染到非感染状态的转变在大约 1.5°C 的狭窄温度区间内突然发生，这为用特定的 Sigmoid 函数来模拟高温下噬菌体感染的停止提供了依据。

气候数据分析：泰国的温度与紫外线指数变化

研究人员对泰国八个省份的气象数据进行了分析，发现 2009 - 2020 年期间，这些地区的平均温度和平均紫外线指数都有所上升，不过在 2021 和 2022 年，温度和太阳辐射出现了显著下降。进一步研究季节变化时发现，温度和紫外线指数都呈现出明显的季节性周期，并且每天的变化也很明显，峰值通常出现在 4 月和 5 月。通过预测模型，研究人员对 2024 - 2044 年的温度和紫外线指数进行了预测，结果显示不同省份都呈现出相似的变化模式。这表明泰国的气候在过去和未来都在不断变化，这种变化可能会对细菌 - 噬菌体的相互作用产生重要影响。

模拟 2009 - 2023 年细菌 - 噬菌体动态：过去的 “交锋”

利用数学模型和历史环境数据，研究人员模拟了 2009 - 2023 年泰国细菌和噬菌体的动态变化。结果发现，细菌和噬菌体的密度在这 15 年间存在明显的年际变化。大多数省份在 2013 - 2016 年以及 2018 - 2019 年，无噬菌体细菌（S）的数量较高，而 2022 年S的数量最低。这种变化与温度、每年高温小时数（温度）和紫外线指数的变化密切相关。通过计算皮尔逊相关系数发现，温度与S的相关系数为；紫外线指数与S的相关系数为；高温小时数与S的相关系数为 。

从季节变化来看，模型预测易感细菌（S）和游离噬菌体（P）的密度存在明显的季节性变化。S的大量增殖主要是由于游离噬菌体P数量的下降，这是因为高温使得噬菌体无法感染细菌（），同时紫外线辐射增加导致噬菌体死亡率上升。溶原性细菌（）的年变化模式与易感细菌S相反，这是因为它们之间存在资源竞争。而处于裂解阶段的细菌（）密度在一年中几乎保持不变。值得注意的是，S的主要峰值通常出现在 4 - 5 月，这与农业活动的开始时间重叠，对人类构成了较大威胁。此外，模拟还预测了物种密度的高振幅日振荡，在下午，噬菌体对细菌的感染主要是裂解性的，而在早晨、傍晚和夜间，感染大多导致细菌溶原化。易感的无噬菌体细菌S在傍晚（下午 5 点到 7 点）达到峰值，中午时密度最低，这使得傍晚成为野外工作最危险的时段。

预测 2024 - 2044 年细菌 - 噬菌体动态：未来的 “危机”

研究人员基于对温度和紫外线指数的预测，模拟了 2024 - 2044 年细菌和噬菌体的年平均数量变化。结果表明，不同的紫外线指数变化情景对细菌和噬菌体的密度影响差异很大。在紫外线辐射轻度增加的情景（情景 UV (1)）下，易感细菌和噬菌体的密度都有小幅增长；在紫外线指数适度增加的情景（情景 UV (2)）下，噬菌体密度预计会下降，而细菌密度则显著增长；在太阳辐射更强的正趋势情景（情景 UV (3)、UV (4)）下，噬菌体P的数量会大幅下降，甚至在研究期末灭绝，此时易感细菌的密度最终会达到其承载能力，而感染细菌（包括溶原性和裂解性）的密度则降至零；在紫外线指数非常强的情景（情景 UV (5)）下，易感细菌的密度在预测期末开始下降，这是因为过高的紫外线对细菌也有害，此时病原菌主要受太阳辐射调节，而非噬菌体。

有趣的是，研究发现 20 年内全球温度升高 1.5°C 对细菌 - 噬菌体相互作用的影响，远小于紫外线指数的增加。例如在情景 UV (1) 中，由于温度升高，在相当稳定的紫外线水平下，S密度在整个时期的增加仅约 20%。此外，研究人员还发现，增加承载能力（例如由于广泛使用化肥）会放大易感细菌的密度，增加疾病传播风险；增加裂解量则会延迟噬菌体的灭绝。

模拟噬菌体杀灭农药的影响：农业活动的 “双刃剑”

一些农业化学品，如高浓度的铁（II），会导致噬菌体大量死亡。研究人员通过模拟在稻田地表水中使用这些噬菌体杀灭农药的情况，探究其对病原菌感染风险的影响。在模型中，他们将每年 9 月 1 日设定为释放化学物质的日期，使游离噬菌体密度P变为零，并比较有噬菌体去除和无噬菌体去除两种情况下系统的变化。

结果发现，去除噬菌体可能会产生两种不同的结果。一种情况是对系统影响较小，原始系统和受干扰系统中的物种密度接近，易感细菌水平通常较低；另一种情况则是去除游离噬菌体会导致无噬菌体细菌数量显著增加，S的水平达到其最大可能值，即承载能力。不过，无论哪种情况，系统都表现出很强的恢复力，最终会恢复到原始的动态过程。这也表明温度和紫外线辐射等外部因素对系统动态起着主要的塑造作用。

研究人员还通过定义相对距离来定量估计系统在去除噬菌体后的恢复时间，同时通过积分量G来评估去除噬菌体对疾病感染风险的影响。模拟结果显示，G存在明显的年际变化，其大小主要由温度决定，特别是高温小时数（）。在凉爽季节（高温小时数较少），杀灭噬菌体不会增加人类接触细菌的机会，而在高温季节，大量细菌以无噬菌体形式存在，去除噬菌体将使它们摆脱噬菌体的控制，导致细菌数量迅速增加，达到承载能力水平。这意味着在温度时使用噬菌体杀灭农药对农业工人来说存在潜在风险。

垂直空间异质性的作用：土壤中的 “微观世界”

之前的研究主要集中在稻田地表水的均一环境中，而土壤中B. pseudomallei - 噬菌体的调控情况更为复杂。研究人员通过空间模型模拟了土壤中细菌 - 噬菌体的相互作用，发现 2009 - 2023 年，土壤中易感细菌（S）的密度出现两个主要峰值，一个靠近地表，另一个位于约 30 厘米的深度。靠近地表的峰值存在明显的日波动和年波动，而较深的峰值变化较慢。这是因为溶原化细菌在温暖时期会因裂解而额外死亡，在无游离噬菌体P的情况下，有利于无噬菌体细菌S在与的资源竞争中占据优势。

利用 2024 - 2044 年的地表温度预测，研究人员发现气候变化导致的地表温度升高会加剧易感细菌（S）密度的两个峰值。与稻田地表水的细菌 - 噬菌体动态不同，空间模型预测土壤中的噬菌体不会灭绝，到 2044 年，噬菌体的总量预计会增加约一倍，这是因为紫外线辐射对土壤中的细菌和噬菌体死亡率没有影响，使得噬菌体的易感宿主数量逐渐增加。同时，溶原性感染细菌的数量略有下降，而裂解性感染细菌的数量略有增加。

此外，研究人员还模拟了农业活动对土壤系统中疾病感染风险的影响。例如，每年 5 月 1 日假设上层土壤（从地表到 40 厘米深度）混合，结果发现土壤混合对 20 - 40 厘米深度的细菌密度有显著影响，会阻碍深层易感细菌最大值的发展，但地表附近的易感细菌密度会迅速恢复。在模拟使用农药杀灭噬菌体的情况时，发现其结果与均一模型类似，在温暖年份，噬菌体恢复对细菌的调节大约需要两周，而在寒冷年份则需要约三周，并且温暖年份去除噬菌体导致的易感细菌密度增加可能比寒冷年份高得多，因此不建议在高温时期（）使用噬菌体杀灭农药。

在讨论和结论部分，研究人员指出，全球气候变化对人类从自然环境中获取致病性疾病的影响已被广泛认可，但人们对温度、紫外线辐射和人类活动对噬菌体调控环境致病细菌的影响了解有限。本研究通过理论探索，揭示了全球变暖对具有温度依赖性溶原性的噬菌体调控细菌的影响。

研究表明，平均年温度的升高会导致无噬菌体易感细菌数量增加，这是人类感染类鼻疽病的主要风险因素。随着每年高温小时数的增加，处于溶原状态（被认为对人类安全）的病原菌比例下降，而无噬菌体细菌的比例上升。紫外线指数的升高对噬菌体有很强的负面影响，会增加其死亡率，阻碍噬菌体对细菌的自然调控。模型预测，如果紫外线水平在 20 年内大幅增加（超过 5.5 个无量纲单位），噬菌体将在 2024 - 2044 年在农田地表水层灭绝，病原菌将失去自然控制，对农业工人构成极大威胁。即使紫外线指数的增加不会使噬菌体完全灭绝，由于噬菌体对B. pseudomallei的控制效率降低，未来 20 年病原菌密度也会增加，这可能导致泰国和东南亚地区类鼻疽病流行区域的扩大。

对 2009 - 2023 年历史数据的分析显示，某些年份温度和紫外线水平的增加可能远高于长期趋势预测的平均值，这意味着气候变化可能带来更大的疾病感染风险。因为未来可能会出现温度和紫外线指数异常高的年份，此时噬菌体密度会降至极低水平，而无噬菌体病原菌的密度会达到最高值，即承载能力。

与稻田地表水的相互作用相比，土壤中细菌 - 噬菌体相互作用的模型预测相对乐观。虽然未来 20 年无噬菌体细菌的总量会增加，但病原菌仍在噬菌体的控制之下。这主要是因为土壤温度较低，且土壤能保护噬菌体免受紫外线辐射，防止其灭绝。然而，模型预测在约 30 厘米深度处，易感细菌的深层峰值会放大，这使得未来的农业工作面临更高的风险，全球变暖可能会导致无害的溶原性细菌逐渐被致命的无噬菌体细菌取代。

此外，研究还发现细菌 - 噬菌体动态存在明显的季节性变化模式，无噬菌体细菌S的最高密度出现在 3 月中旬至 5 月中旬，与水稻种植时间重叠，且每天的细菌和噬菌体密度振荡明显，傍晚是感染风险较高的时段。一些农业实践活动，如使用导致噬菌体死亡的农药，会增加疾病感染风险，但这种影响受天气条件的强烈制约，在高温条件下使用此类农药风险更大；而另一些农业活动，如土壤混合，可能对降低疾病感染风险有积极作用。

这项研究的重要意义在于，它为我们深入了解气候变化和农业活动如何影响噬菌体对病原菌的调控提供了重要依据。研究结果有助于我们制定更有效的策略来预防和控制类鼻疽病等由环境病原菌引发的疾病，例如，根据细菌 - 噬菌体动态的季节性和日变化规律，为农业工人提供更合理的工作时间建议；在使用农业化学品时，充分考虑天气条件，避免在高温时期使用可能杀灭噬菌体的农药等。同时，研究也为后续进一步研究指明了方向，如在模型中纳入人类在流行地区的活动情况，考虑更复杂的气候变化情景等，以更全面地评估疾病感染风险。