EBNA-1 抗体或为多发性骨髓瘤 “帮凶”，下调 HLA-DR? mDC 增加患病风险

为明确 EBV 感染与 MM 风险的因果关系及免疫细胞的介导作用，芬兰研究人员开展相关研究。结果显示 EBNA-1 抗体或增 MM 风险，HLA-DR? mDC 起介导作用。该研究为 MM 防治研究提供新方向，值得科研读者一读。

　　

在医学领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种让人头疼的疾病。它是一种克隆性 B 细胞恶性肿瘤，恶性浆细胞在骨髓里不断积累。MM 在所有癌症里占 1%，在血液系统恶性肿瘤中占比达 10%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤。全球每年有超过 18.7 万新发病例，约 12.1 万人因此丧命，而且发病率和死亡率还在持续上升。尽管如今治疗手段不断进步，像蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体等都用于治疗 MM，但它依旧难以治愈，很多患者最终还是会面临复发和耐药的难题。

免疫系统在 MM 的发生和发展过程中起着关键作用。免疫细胞一旦失调，就会帮助肿瘤逃避免疫系统的监视，进而促进肿瘤的生长。Epstein - Barr 病毒（EBV），这个在全球 90% 以上人口身体里都能找到的 “常客”，是一种普遍存在的疱疹病毒。它在不少恶性肿瘤的发生中都扮演着 “坏角色”，比如 Burkitt 淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤等。也有越来越多的证据表明，EBV 可能和 MM 的发病有关系。肿瘤导致的免疫抑制或者人体衰老，都可能让潜伏的 EBV 感染重新激活。而 EBV 感染一旦被激活，就会通过调节 B 细胞功能、促进慢性免疫激活和改变细胞因子网络等方式影响免疫系统，为 MM 的发展创造 “有利” 环境。

不过，之前大多数关于 EBV 和 MM 关系的研究都是基于观察数据。这种研究方式很容易受到各种偏差的影响，比如残留混杂和反向因果关系，就算用了各种统计和方法去调整，这些偏差还是很难彻底消除，所以很难确定 EBV 感染和 MM 之间到底有没有因果关系。为了解开这个谜团，来自芬兰相关研究机构的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了一篇名为《Epstein - Barr virus infection and risk of multiple myeloma: a Mendelian randomization study》的论文。他们通过研究发现，EBNA - 1 抗体可能会通过下调髓样树突状细胞上的 HLA - DR（HLA - DR? mDC）来增加 MM 的发病风险，这意味着慢性 EBV 感染或许会让 MM 的发病风险变高。这个发现为未来 MM 的预防和治疗研究提供了新的方向。

研究人员为了完成这项研究，用到了几个关键的技术方法。他们利用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析，把单核苷酸多态性（SNPs）当作工具变量（IVs）。从公开的全基因组关联研究（GWAS）获取数据，包括 5 种 EBV 感染相关抗体、MM 以及免疫细胞的 GWAS 数据。通过筛选符合条件的 SNPs 作为 IVs，运用逆方差加权（IVW）等多种统计方法进行分析，还做了反向 MR 分析、多变量 MR（MVMR）分析以及两步 MR 中介分析来探究因果关系和潜在机制。

下面来看看具体的研究结果：

1. 两样本 MR 分析：研究人员在分析 5 种和 EBV 感染相关的抗体与 MM 的关系时，筛选出 78 个符合条件的 SNPs 进行两样本 MR 分析。结果发现，EBNA - 1 抗体可能会增加 MM 的发病风险，其他 EBV 感染相关抗体和 MM 发病风险没有关联。通过多种统计方法分析，像固定效应 IVW（FE - IVW）、加权中位数（WM）、约束最大似然法（cML）和稳健调整轮廓得分法（RAPS）都得到了类似结果，虽然 MR - Egger 方法结果在初始分析时没有统计学意义，但趋势是一致的。经过错误发现率（FDR）校正后，EBNA - 1 抗体和 MM 风险的因果关系不显著了。不过，用芬兰 R10 版本的 MM 数据进行重复验证时，还是发现 EBNA - 1 抗体能增加 MM 发病风险，同时还发现 VCA - p18 抗体也可能有类似作用。而且，反向 MR 分析没有发现 MM 和 EBV 感染相关抗体之间存在反向因果关系。
2. MVMR 分析：考虑到肥胖可能是 MM 的一个风险因素，为了减少它对 MR 结果的影响，研究人员进行了 MVMR 分析。调整相关因素后发现，EBNA - 1 抗体对 MM 风险的影响虽然减弱了，但依旧会增加 MM 发病风险，MVMR Egger 截距检验也没有发现存在水平多效性的证据。
3. 两步 MR 分析：研究人员用 731 种免疫细胞表型和 MM 进行双样本 MR 分析，找到了 27 种可能的正向中介免疫细胞表型。进一步用两步 MR 分析发现，髓样树突状细胞上的 HLA - DR（HLA - DR? mDC）在 EBNA - 1 抗体和 MM 的因果关系中起到了中介作用，也就是说 EBNA - 1 抗体通过降低 HLA - DR? mDC 的水平来增加 MM 的发病风险。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次通过系统的 MR 分析，明确了 EBNA - 1 抗体和 MM 发病风险之间的因果关系，还找到了 HLA - DR? mDC 这个关键的中介因素。EBV 感染一直以来和 MM 的关系都不明确，这次研究给出了更清晰的答案，为后续研究 MM 的发病机制提供了重要线索。知道了 EBNA - 1 抗体可能通过下调 HLA - DR? mDC 增加 MM 风险，就为开发针对 MM 的新预防和治疗策略提供了方向。比如，可以考虑研发针对 EBV 感染或者调节 HLA - DR? mDC 水平的药物或疗法。

不过，这项研究也存在一些不足之处。研究对象只局限于欧洲血统的人群，结果可能没办法推广到其他人群。虽然做了各种敏感性测试，但还是没办法完全排除多效性的影响。而且研究用的 GWAS 数据是汇总数据，没有个体信息，没法进行亚组分析。研究也只关注了癌症风险，没涉及疾病进展方面。此外，研究只分析了 5 种 EBV 感染相关蛋白的潜在抗体和 MM 的关系，还有很多其他潜在蛋白衍生的抗体没研究。但这并不影响这次研究成果的价值，它为后续进一步深入研究指明了方向，相信未来会有更多研究来验证和完善这些发现，为攻克 MM 带来新的希望。