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为解决实体移植受者使用他克莫司和伏立康唑时的药物相互作用问题，研究人员开展相关研究。结果发现伏立康唑影响他克莫司浓度，且受 CYP2C19 等基因型影响。该研究为临床合理用药提供参考，值得科研读者一读。
在医学的奇妙世界里，有这样一群特殊的患者 —— 实体移植受者。他们好不容易通过器官移植，重获了生活的希望，可新的难题却接踵而至。侵袭性曲霉病（一种由曲霉菌引起的严重感染性疾病，会给患者带来极大痛苦，治疗起来也很棘手，还会造成沉重的经济负担）就像一个潜伏的 “恶魔”，盯上了这些免疫力相对较低的实体移植受者。
为了对抗这个 “恶魔”，医生们常常会使用他克莫司（一种常用的免疫抑制剂，能帮助移植受者的身体接受新的器官，防止出现排斥反应）和伏立康唑（一种抗真菌药物，用于预防和治疗移植受者的侵袭性真菌感染）。这两种药虽然是对抗疾病的 “好帮手”，但它们之间却有着复杂的 “关系”，这可让医生们犯了难。
原来，他克莫司在进入人体后，主要由肝脏中的 CYP450 酶进行代谢，同时它还是 P - 糖蛋白的底物。这就意味着，他克莫司的血药浓度会受到多种代谢酶基因和药物转运体基因多态性的影响。而伏立康唑呢，它在发挥抗真菌作用的同时，还会 “捣乱”，抑制 CYP3A4/5 酶的活性，干扰他克莫司的代谢。这一干扰可不得了，会导致他克莫司在血液中的浓度大幅波动。浓度太高，患者可能会出现药物中毒；浓度太低，又无法达到治疗效果，器官移植的成果可能就会前功尽弃。而且，CYP3A4/5 基因的遗传变异也会显著影响临床结果，不同代谢基因型的患者对药物的反应大不相同。这一系列复杂的问题，给临床用药带来了巨大的挑战。药物相互作用不仅可能引发不良反应、导致治疗失败，还会增加医疗成本，尤其是在同时服用多种药物的患者中，这种风险更高。所以，如果必须同时使用他克莫司和伏立康唑，就需要密切监测他克莫司的血药浓度，并根据情况调整剂量。但要做到精准用药，就必须深入了解这两种药物之间的相互作用机制。
在这样的背景下，为了攻克这个难题，研究人员们展开了不懈的探索。作者[第一作者单位] 的研究人员在《< 期刊原文名称 >》上发表了题为《< 论文原文标题 >》的论文。他们通过一系列研究，得出了不少重要结论，这些结论对于指导临床合理用药意义重大。
那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们主要运用了以下几种关键技术方法：一是体外肝微粒体法，通过模拟肝脏的代谢环境，观察药物在其中的代谢变化；二是构建 PBPK（基于生理药代动力学）模型，利用这个模型来模拟药物在体内的真实代谢过程；三是借助 STITCH 数据库和 DD - Inter 系统，对药物相互作用进行全面分析。
接下来，我们一起看看研究人员都有哪些重要发现吧。
咪达唑仑代谢物分析：1’ - 羟基咪达唑仑的产生
研究人员以咪达唑仑为 “研究对象”，测量其代谢物的情况，并与阴性对照组进行对比。结果发现，阳性对照组中咪达唑仑的代谢物含量最低，其代谢物活性相对于阴性对照组也是最低的，中位数只有 12.2%。进一步探究伏立康唑浓度对咪达唑仑代谢物的影响时，研究人员发现，当伏立康唑浓度低于 10.00μmol 时，对 CYP3A4/5 酶的抑制作用比较有限，咪达唑仑代谢物的相对百分比在 94.6% - 121% 之间；但当伏立康唑浓度超过 50.00μmol 时，代谢物的相对百分比就会随着伏立康唑浓度的增加而降低。通过计算，研究人员得出伏立康唑抑制咪达唑仑代谢物活性的半数抑制浓度为 379.5μmol。这表明伏立康唑可能会抑制咪达唑仑代谢物的活性，而且这种抑制作用在高浓度时更为明显。
睾酮代谢物分析：6 - 羟基睾酮的产生
在对睾酮代谢物的研究中，研究人员观察了其天然表达情况，并计算了相对于阴性对照组的活性。结果显示，阳性对照组的睾酮代谢物含量最低，相对活性也最低，中位数仅为 12.2%。研究人员使用了浓度范围在 0.08 - 50.00 μM 的伏立康唑，观察其对睾酮代谢物相对比例的影响。结果发现，随着伏立康唑浓度的增加，睾酮代谢物的相对比例逐渐下降，分别为 111%、104%、93.8%、79.6% 和 43.0%。通过计算得出他克莫司的 IC??值为 38.22 μmol/L（95% CI 28.97 - 50.43 μmol/L），模型的 R2 值为 0.9285，这说明实验数据与模型的拟合度很好。这一结果表明伏立康唑对睾酮代谢物的活性有抑制作用，而且随着浓度的增加，抑制作用逐渐增强。
三组中他克莫司的剩余量
研究人员还分析检测了他克莫司的母体残留量。在反应开始时（0 分钟），阴性对照组、阳性对照组和伏立康唑组的他克莫司平均残留量分别为 0.141 μM、0.123 μM 和 0.119 μM。经过 30 分钟的孵育后，三组的他克莫司母体残留量分别变为 0.00612 μmol、0.0958 μmol 和 0.0157 μmol。计算每组他克莫司母体残留量与剂量的百分比后发现，30 分钟时，不同组之间的差异显著。阴性对照组的平均百分比为 4.33%，阳性对照组为 78.11%，伏立康唑组为 13.2%。这表明伏立康唑组的他克莫司代谢率明显降低，尤其是在给药后的前 30 分钟，这种降低更为显著。
PBPK 模型结果
研究人员利用构建的 PBPK 模型，模拟了不同给药方案以及不同 CYP2C19 和 CYP3A5 基因型下的情况。结果发现，与他克莫司单药治疗相比，他克莫司和伏立康唑联合用药时，药时曲线下面积（AUC）存在显著差异，而且这种差异与他克莫司的剂量有关。例如，他克莫司剂量为 0.15 mg/kg，每日两次（bid）时，AUC 差异为 0.81 μmol?min/L；剂量增加到 0.2 mg/kg bid 时，AUC 差异增加到 1.09 μmol?min/L；剂量进一步增加到 0.3 mg/kg bid 时，AUC 差异高达 2.89 μmol?min/L。
同时，研究还发现不同 CYP2C19 基因型对他克莫司的 AUC 影响不同。在 CYP3A5 基因型方面，代谢较差（PM）的个体他克莫司 AUC 为 3.13 μmol?min/L，代谢广泛（EM）的个体 AUC 为 2.18 μmol?min/L。在 CYP2C19 基因型中，中间代谢者（IM）的他克莫司 AUC 最高，达到 10.1 μmol?min/L，其次是 PM 基因型，为 8.13 μmol?min/L，EM 基因型为 2.18 μmol?min/L。而且，AUCR（曲线下面积相对比）分析表明，随着他克莫司日剂量的增加，药物相互作用的程度会降低。这充分说明了遗传多态性对药物反应有着深远的影响，在临床用药时，必须考虑个体的遗传背景，才能实现精准用药。
STITCH 数据库结果
研究人员在 STITCH 数据库中进行搜索后发现，他克莫司与 CYP3A4（相关系数 = 0.990）、CYP3A5（相关系数 = 0.952）之间存在高度相关性；伏立康唑与 CYP3A4（相关系数 = 0.851）、CYP3A5（相关系数 = 0.818）之间也有显著相关性。这表明他克莫司和伏立康唑在肝脏微粒体代谢中存在很强的关联，暗示它们在体内代谢时可能会发生相互作用。
DD - Inter 系统结果
通过检索 DD - Inter 系统，研究人员利用 ADMETlab2.0 预测了伏立康唑和他克莫司的代谢数据。结果显示，伏立康唑抑制 CYP3A4 酶活性的概率为 91.30%，抑制 CYP2C19 的概率为 85.4%；他克莫司抑制 CYP3A4 酶活性的概率为 86.10%，抑制 CYP2C19 的概率为 67.6%。而且，伏立康唑和他克莫司都是 CYP3A4 的抑制剂和底物，也是 CYP2C19 的抑制剂或底物，相互作用概率超过 64.9%。这进一步说明两种药物的相互作用可能涉及 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2C19 等多种酶，其相互作用非常复杂。
综合这些研究结果，研究人员发现伏立康唑对咪达唑仑和睾酮代谢物的活性有显著抑制作用，而且睾酮作为检测 CYP3A4/5 活性的探针更有效。随着伏立康唑浓度的增加，他克莫司的母体残留量减少，说明伏立康唑对他克莫司的代谢有抑制作用，浓度越高，抑制作用越明显。STITCH 数据库和 DD - Inter 系统的分析结果也表明，这两种药物在体内代谢时可能会相互作用，而且这种相互作用涉及多种酶。
不过，这项研究也存在一些局限性。比如，研究是在体外进行的，观察到的抑制作用可能无法完全代表体内的真实情况；研究只考察了伏立康唑对参与药物代谢的细胞色素 P450 酶活性的抑制作用，其他潜在的药物相互作用，如对 CYP2C19 基因型、CYP2B6、药物转运体、P - 糖蛋白（P - gp）或免疫系统的影响，并没有进行研究；研究也没有考察肝药酶特定基因多态性对两种药物相互作用的影响。但尽管如此，这项研究仍然具有重要意义。它通过多种方法全面阐述了伏立康唑对他克莫司浓度的影响，让我们对这两种药物的相互作用有了更深入的了解。而且，研究还发现不同的细胞色素 P450 基因型对他克莫司和伏立康唑的相互作用有不同影响，这为临床同时使用这两种药物提供了宝贵的参考依据。在未来的研究中，还需要进一步完善和验证相关内容，以便更好地应用于临床实践，为患者带来更多的福祉。
