解锁阿尔茨海默病谜团：SNP 与 DNA 甲基化的神秘互动如何影响基因表达？

为探究 SNPs 与 DNA 甲基化在 AD 患者大脑中对转录本表达的调控作用，研究人员开展相关研究。结果发现 179 对相关组合，涉及免疫等功能途径。推荐阅读，助您了解 AD 发病新机制，把握前沿科研动态。

　　

在当今社会，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同一个隐藏在暗处的 “大脑杀手”，严重威胁着人们的健康，它也是导致痴呆的主要原因。你知道吗？我们每个人的基因就像一本生命的 “说明书”，而单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）就是这本 “说明书” 里的一些细微变化；DNA 甲基化则像是给基因加上的各种 “小标签”，它们都会影响基因的表达。

之前的研究发现，遗传因素对 AD 的发展影响很大，双胞胎和家族研究表明，遗传因素在 AD 的遗传性中占比约 60% - 80% ，全基因组关联研究（GWAS）也找到了许多与 AD 风险相关的 SNPs。同时，在 AD 患者的大脑中，也能看到很多表观遗传差异，特别是 DNA 甲基化状态的改变，而且这些变化在疾病早期就出现了，这意味着异常的 DNA 甲基化很可能在疾病进展中 “推波助澜”。

不过，这里面还有很多谜团没有解开。虽然科学家们已经分别对 SNPs 和 DNA 甲基化在 AD 进展中的作用进行了深入研究，但它们之间的互动关系，尤其是当它们处于不同位置时的相互作用，仍然是个 “未解之谜”。就好像我们知道两个演员在舞台上各自的表演很精彩，但他们一起表演时会擦出怎样的火花，我们还不清楚。

为了揭开这个谜团，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《BMC Genomics》期刊上发表了题为 “Integrative analysis of SNP-methylation interactions reveals immune - related transcriptomic dysregulation in Alzheimer’s disease” 的论文。他们发现了 179 个 SNP - 甲基化组合对，这些组合对与 67 个转录本（63 个独特基因）的表达显著相关，而且这些基因在免疫相关和突触后组装等功能途径中高度富集。这一发现为我们理解 AD 的发病机制提供了新的视角，就像在黑暗中找到了一盏照亮前进道路的灯，对后续研究 AD 以及其他神经退行性疾病有着重要意义。

研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。他们整合分析了全基因组测序（WGS）、RNA 测序（RNA - seq）和甲基化数据。这些数据就像是不同的 “探测器”，从不同角度为研究人员提供信息。通过质量控制筛选数据后，利用线性回归和似然比检验来找出对转录本表达有显著影响的 SNP - 甲基化相互作用对。还使用了数据库和工具来评估这些相互作用对在调控区域的富集情况以及相关基因的功能。

下面我们来看看具体的研究结果：

1. 识别 AD 中的 SNP - DNA 甲基化相互作用对：研究人员对数据进行质量控制预处理后，保留并测试了大量的 SNPs、甲基化探针和转录本。通过似然比检验比较完整模型和简化模型，他们发现了 313 个能调节 67 个转录本的 SNP - DNA 甲基化相互作用对，经过连锁不平衡（LD）聚类后，还剩下 179 对。进一步研究发现，这些显著相互作用对中的甲基化探针往往更靠近转录起始位点（TSS），而且相关的 SNPs 在调控区域也更富集，这说明这些相互作用对很可能在影响基因表达的调控元件中发挥作用。就好比发现了一群特殊的 “小助手”，它们总是聚集在基因表达调控的关键位置，帮助调节基因的 “开关”。
2. SNP - DNA 甲基化相互作用调控免疫相关基因：为了了解这些相互作用对调控的基因功能，研究人员进行了基因集富集分析。结果发现，这些基因在免疫相关的功能途径和基因本体（GO）术语中显著富集，比如 PD - 1 信号通路、MHC Ⅰ 类和 Ⅱ 类抗原加工过程、干扰素 1 反应以及干扰素 γ 相关途径等。同时，还发现与突触后组装相关的 GO 术语也有富集，这表明 AD 的重要基因可能受到 SNPs 和 DNA 甲基化的相互作用调控。这就像是发现了一条隐藏的 “免疫战线”，在 AD 的发展过程中发挥着重要作用。
3. 多数 HLA 家族基因受 SNP - 甲基化相互作用调控：研究人员发现，在 HLA 家族（人类白细胞抗原）中有 9 个基因受到 SNP - DNA 甲基化的相互作用调控，这个家族基因在研究的显著基因集中高度富集。HLA 家族基因参与人体的先天性和适应性免疫机制，在大脑的神经炎症活动中起着重要作用，还与大脑中淀粉样蛋白 β（Aβ）的积累过程有关。而且，MHC Ⅰ 类和 Ⅱ 类基因受到 SNP - 甲基化对的调控方式还不一样，Ⅰ 类基因通过协同效应，Ⅱ 类基因则通过反协同效应。这就好比 HLA 家族基因是一群特殊的 “免疫士兵”，它们在 AD 的战场上有着独特的 “作战方式”。
4. HLA - DPA1 表达受 SNP - DNA 甲基化相互作用调控：HLA - DPA1 在蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络中像是一个 “中心枢纽”，研究人员以它为例进行深入研究。他们发现，位于 HLA - DPA1 转录本启动子区域的 SNP（rs1126511）和甲基化位点（cg13581859）单独存在时，与转录本表达没有显著关联，但它们结合起来就与表达密切相关。在低甲基化状态下，T 等位基因倾向于降低表达，而在高甲基化状态下则不然。进一步研究 HLA - DPA1 表达的下游影响时，发现与它相关的基因在免疫相关和炎症途径中显著富集，这说明这种相互作用可能会影响 AD 患者的免疫功能。就好像 HLA - DPA1 是一个 “免疫开关”，它的开合受到 SNP 和甲基化的共同控制，进而影响着整个免疫 “电路”。
5. AD 与认知正常个体之间的差异表达基因：研究人员比较了 AD 患者和认知正常（CN）个体的基因表达，发现有 14 个受相互作用调控的基因在两者之间存在差异表达。其中，GAS5（生长停滞特异性 5）在 AD 患者的大脑中表达显著下调，它的表达变化与 SNP（rs55829688）和甲基化位点（cg13489958）的相互作用有关。此外，还有其他一些基因也被报道在 AD 中差异表达并影响神经功能，这些基因的调控特征值得进一步研究。这就像是找到了一些在 AD 患者和正常人之间 “不一样的音符”，它们的变化可能奏响了 AD 发病的 “乐章”。
6. 独立队列数据集的复制研究：为了验证研究结果的可靠性，研究人员在一个独立队列数据集上进行了复制研究。这个数据集来自不同的大脑区域（人类海马旁回），结果复制出了 75 个相互作用对，调节 10 个转录本的表达，还复制出了 3 个 HLA 家族基因受 SNP - 甲基化相互作用调控。虽然复制数据来自不同大脑区域且样本量较小，但这也在一定程度上支持了研究结果。就像是在不同的 “战场” 上进行了一次小规模的 “战斗”，虽然规模不大，但也取得了一些成果，增强了研究结论的可信度。
7. 考虑其他协变量的关联模型：由于甲基化数据已经校正了年龄和性别，研究人员担心之前的分析模型可能存在过度校正的问题。于是，他们重新运行模型，排除或加入其他协变量（如 Braak 分期、CEREAD 和 APOE4 状态）。结果发现，所有相互作用对仍然显著，这说明研究结果比较稳定，不太受这些因素的影响。就好像给研究结果加上了几道 “保险”，让它更加可靠。

在讨论部分，研究人员表示，他们的研究首次在全基因组水平上探索了 AD 患者中 SNP 和 DNA 甲基化的相互作用，这种综合研究对于理解 AD 的分子机制非常重要。因为之前单独研究遗传或表观遗传因素可能会忽略一些重要信息，就像只看拼图的一部分，无法了解整个画面。这次研究发现的 SNP - 甲基化相互作用对与免疫相关途径密切相关，这为解释 AD 的发病机制提供了新的方向。而且，HLA 家族基因的异常调节可能与 AD 的神经炎症和 Aβ 积累有关，不过其中一些基因的风险关联还存在差异，可能与甲基化等表观遗传调控有关。另外，研究中还发现了一些基因的表达变化与 AD 和 CN 个体差异有关，这些基因可能成为潜在的生物标志物。

当然，这项研究也有一些局限性。比如，基因表达变化与 AD 综合临床特征的联系还不够深入，还需要进一步研究这些基因的联合调控是否与其他神经病理特征相关。而且，复制研究的数据来自不同大脑区域且样本量较小，还需要在相同大脑区域的更大样本中进行验证。对于一些遗传变异复杂的基因，也需要进行更精细的定位研究。

总的来说，这项研究为我们揭示了 AD 患者中基因表达的遗传和表观遗传联合调控的新机制，发现了许多与免疫相关的基因变化，尤其是 HLA 家族基因。这些发现就像一把把钥匙，为我们打开了进一步研究 AD 遗传机制的大门，也为未来开发针对 AD 和其他神经退行性疾病的精准医疗手段提供了重要线索，让我们离攻克这些疾病又近了一步。