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为解决晚期宫颈癌治疗难题及探究 ADCs 对 TANs 的作用机制，浙江肿瘤医院的研究人员开展 ICAM1 靶向 ADCs 治疗宫颈癌的研究。结果发现 I-DXd 可改善肿瘤微环境，联合 PD-1 效果更佳。该研究为宫颈癌治疗提供新思路，值得一读。
在女性健康的战场上，宫颈癌一直是个 “狠角色”。全球每年有超 34 万女性因它失去生命，就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着女性的生命健康。而且在过去的四十年里，妇科恶性肿瘤患者的临床治疗效果一直不太理想，尤其是晚期和转移性宫颈癌患者，因为缺乏有效的二线治疗药物，她们的 5 年生存率大幅下降，从原本的 92% 骤降到了 15% - 20%，这无疑是个令人揪心的数字。
在这样的困境下，抗体 - 药物偶联物（ADCs）出现了，它就像是抗癌战场上的 “新型武器”，给众多晚期实体肿瘤患者带来了新希望，宫颈癌和卵巢癌患者也在其中。不过，这个 “武器” 也有它的问题。就拿首个获批用于晚期宫颈癌治疗的 Tisotumab Vedotin 来说，在临床试验中，它的治疗效果并不理想，总体缓解率在晚期宫颈癌患者中只有 24%，在其他实体肿瘤患者中更是低至 16%，和另一种 HER2 靶向的 ADCs 药物 Trastuzumab Deruxtecan 相比，差距明显。这就好比同样是武器，有的威力大，有的威力小，所以科学家们迫切地想搞清楚 ADCs 的药物机制，从而开发出更有效的新型 ADCs 药物。
不仅如此，科学家们在研究 ADCs 药物机制时还发现，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是肿瘤微环境（TME）中受 ADCs 影响最大的免疫细胞。TANs 在肿瘤的发展过程中起着复杂的作用，它具有功能异质性和可塑性，就像一个 “双面间谍”，在肿瘤微环境里，既可以表现出促进肿瘤生长的一面，也有抑制肿瘤的潜力。但是，ADCs 究竟是如何影响 TANs 的，以及后续引发的免疫反应是怎样的，这些问题就像一团迷雾，笼罩着科研人员。
为了驱散这团迷雾，浙江肿瘤医院的研究人员进行了一场科研 “大冒险”。他们在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇名为 “ICAM1-targeted antibody–drug conjugates reprogram the tumor microenvironment and potentiate PD-1 immunotherapy in cervical cancer” 的论文。经过一系列的研究，他们发现了一个很有潜力的靶点 ICAM1，基于这个靶点构建的 ADCs 药物，尤其是 I - DXd，不仅能精准地消灭肿瘤细胞，还能 “清理” 掉促进肿瘤生长的 VEGFA? TANs，为免疫系统发挥作用创造了有利条件。而且，他们还发现 I - DXd 和 PD - 1 免疫检查点抑制剂联合使用，能显著提高抗肿瘤效果，这为晚期宫颈癌的治疗开辟了新的道路。
研究人员在这次科研 “冒险” 中，用了不少厉害的 “工具”。他们运用了 RNA 测序技术，就像是给肿瘤细胞做了一次 “基因体检”，能详细了解细胞内基因的变化情况；还使用了免疫组化染色技术，这就好比给细胞的特定蛋白 “贴上标签”，方便观察它们的分布和表达；另外，还有流式细胞术，它能像一个精准的 “细胞计数器”，对特定的细胞进行定量分析。
下面来看看他们具体都有哪些重大发现。
一、ICAM1 成为宫颈癌 ADC 靶点的 “潜力股”
研究人员首先对 67 种细胞膜蛋白进行了一场 “大筛选”，在三种宫颈癌细胞系（SiHa、CaSki、ME180）和正常人宫颈上皮 HcerEpic 细胞中寻找合适的靶点。这一找，还真发现了 “宝藏”，有 4 种蛋白（ICAM1、CD49b、CD73 和 EGFR）在所有宫颈癌细胞系中都高表达。不过，再仔细一研究，发现 CD49b、CD73 和 EGFR 在正常组织中也大量表达，容易产生 “误伤”，引发 “脱靶毒性”。而 ICAM1 就不一样了，它在正常组织中表达很低，在宫颈癌组织中却大量表达，而且通过查询数据库发现，ICAM1 高表达的宫颈癌患者预后还更差。这一系列的发现，让 ICAM1 成功 “脱颖而出”，成为了 ADC 靶点的有力候选者。
二、ICAM1 - ADCs 的 “诞生” 与特性
为了找到治疗宫颈癌的最佳 ADC 药物，研究人员开始 “动手” 构建 ICAM1 - ADCs。他们把 ICAM1 单克隆抗体和两种临床上常用的连接子 - 有效载荷组合（来自 Tisotumab Vedotin 的 MC - VC - MMAE 和来自 Trastuzumab Deruxtecan 的 MC - GGFG - DXd）结合，制造出了两种 ICAM1 - ADCs，分别叫做 ICAM1 - MMAE（I - MMAE）和 ICAM1 - DXd（I - DXd）。这两种药物就像是精心打造的 “抗癌子弹”，有着不同的 “攻击方式”，I - MMAE 带着微管抑制剂 MMAE，I - DXd 则配备了 DNA 拓扑异构酶抑制剂 DXd，而且它们都用了组织蛋白酶 B 可裂解的肽连接子，能在肿瘤微环境中发挥 “旁观者杀伤效应”。在实验室里，研究人员测试了它们的 “战斗力”，发现这两种 ICAM1 - ADCs 对宫颈癌细胞的杀伤力很强，还对肿瘤细胞有很高的选择性，不会轻易伤害正常细胞，这可比传统的化疗药物厉害多了。
三、ICAM1 - ADCs 体内抗癌实力强劲
研究人员知道，实验室里的成功只是第一步，还要看看这些药物在动物体内的表现。于是，他们建立了标准和晚期宫颈癌小鼠模型，就像是模拟了真实的 “抗癌战场”。在标准模型中，当肿瘤体积长到一定大小时，给小鼠们注射 I - MMAE、I - DXd 等药物。结果发现，这两种药物都能显著抑制肿瘤生长，而且效果比传统化疗药物顺铂（Cis）还要好。在晚期模型中，I - DXd 更是表现出色，它的肿瘤抑制率高达 68.64%，把顺铂远远甩在了后面。同时，研究人员还发现，这两种药物在小鼠体内的安全性也很好，不会对小鼠的体重、肝脏和肾脏功能产生不良影响，就像是给小鼠吃了一颗 “定心丸”。
四、I - DXd 对 TANs 的 “精准打击”
之前研究发现 TANs 在肿瘤微环境里很重要，所以研究人员就重点观察了 I - DXd 对 TANs 的影响。通过对晚期肿瘤模型的 RNA 测序和免疫组化染色等研究发现，I - DXd 能像一个 “精准射手”，下调宫颈肿瘤微环境中中性粒细胞的激活，还能有效清除肿瘤浸润的 TANs，尤其是促进肿瘤生长的 VEGFA? TANs。而且，TANs 会 “主动出击”，吞噬 ICAM1 - ADCs，还能通过自身高表达的组织蛋白酶 B，把完整的 ICAM1 - ADCs 裂解成小分子有效载荷，发挥 “旁观者杀伤效应”，进一步增强抗癌效果。
五、I - DXd 联合 PD - 1 治疗的 “神奇力量”
研究人员还发现，I - DXd 治疗后，肿瘤微环境中的 I 型干扰素（IFN）信号通路被激活了，这就像是给免疫系统吹响了 “冲锋号”，能有效改善肿瘤免疫微环境。基于这个发现，他们推测 I - DXd 和 PD - 1 免疫检查点抑制剂联合使用可能会有更好的效果。于是，他们用表达人 ICAM1 的小鼠结直肠癌 CT26 细胞建立了免疫健全的小鼠模型，进行联合治疗实验。结果令人惊喜，联合治疗组的抗肿瘤效果比单一使用 I - DXd 或 PD - 1 抗体都要好得多，还能显著提高小鼠的生存率。进一步研究发现，联合治疗能增加肿瘤组织中 CD8? T 细胞的数量，降低 CD4? T 细胞的数量，优化了免疫细胞的比例，让免疫系统的 “战斗力” 更强。
六、ICAM1 的无创检测新方法
在临床治疗中，评估肿瘤抗原的表达水平很重要，但传统的组织活检方法有很多缺点，就像一个 “麻烦制造者”，不仅有创，还可能导致出血和转移风险增加。研究人员之前开发了一种基于 MRI 的分子探针 I - Gd，这次他们用它对人宫颈癌 CDX 模型中的 ICAM1 抗原表达进行无创检测。结果发现，I - Gd 能精准地检测出 ICAM1 阳性的宫颈肿瘤，就像是一个 “导航仪”，为筛选适合 ICAM1 - ADC 治疗的患者提供了一种简单、无创的新方法。
总的来说，这项研究意义重大。它首次为 ICAM1 作为宫颈癌 ADC 靶点提供了实验依据，发现了两种有潜力的 ICAM1 - ADCs（I - DXd 和 I - MMAE），它们在临床前模型中展现出了良好的疗效和安全性。特别是 I - DXd，它具有独特的双重作用，既能直接消灭癌细胞，又能清除促进肿瘤生长的 VEGFA? TANs，改善肿瘤微环境。而且，I - DXd 和 PD - 1 免疫检查点抑制剂联合使用，能显著增强抗肿瘤效果，为晚期宫颈癌的治疗提供了新的思路和方案。同时，研究中开发的 I - Gd MRI 探针，也为无创检测 ICAM1 阳性肿瘤提供了新方法，有望在临床实践中发挥重要作用。可以说，这项研究为宫颈癌的治疗开辟了新的道路，让我们在对抗宫颈癌的道路上又前进了一大步，给众多患者带来了新的希望。
