综述：探秘 ncRNA 编码肽：解锁肿瘤研究新密码，开启癌症诊疗新征程

为解决 ncRNA 编码肽在肿瘤研究中的诸多问题，研究人员开展 ncRNA 编码肽与肿瘤关系的研究。结果发现其在肿瘤发生发展中作用关键。该研究为肿瘤诊疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在生命科学的神秘世界里，RNA 一直是备受瞩目的明星分子。以往，人们认为非编码 RNA（ncRNA）不能编码蛋白质，就像把它当作基因组中的 “沉默乘客”。然而，随着研究的不断深入，这个观念被彻底颠覆。越来越多的小开放阅读框（sORFs）在基因组的非编码区域被发现，它们能够翻译出具有重要功能的肽段，ncRNA 编码肽的研究领域就此开启，成为了科研的热门赛道。

肿瘤，这个严重威胁人类健康的 “恶魔”，一直是医学研究的重点攻克对象。ncRNA 编码肽与肿瘤之间的关系引起了科学家们浓厚的兴趣。研究发现，ncRNA 编码肽在肿瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用。它们参与调节肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成等多个关键环节，宛如肿瘤世界里的 “幕后操纵者”。但目前，这一领域仍存在诸多谜团。例如，不同类型的 ncRNA 编码肽在肿瘤中的具体作用机制尚不明确，它们与肿瘤相关信号通路的相互作用也有待进一步探索。而且，ncRNA 编码肽的研究还面临技术上的挑战，如何精准地预测 ncRNA 的编码能力，以及如何高效地鉴定出这些编码肽，都是亟待解决的问题。

为了揭开这些谜团，相关研究人员进行了深入探究，并在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了题为 “Non - coding RNA - encoded peptides in cancer: functions, mechanisms, and clinical implications” 的论文。这项研究全面系统地阐述了 ncRNA 编码肽在肿瘤中的多种功能、作用机制以及临床应用前景，为肿瘤研究领域点亮了一盏明灯。

在研究方法上，研究人员运用了多种先进技术。首先是生物信息学预测，借助专门的数据库和算法，对 ncRNA 的编码能力进行预测分析。其次是核糖体谱分析技术，通过该技术检测 ncRNA 上核糖体保护片段的富集区域，以此判断 ncRNA 的翻译能力。此外，质谱筛选技术也发挥了重要作用，它能够准确鉴定出实际存在的肽段序列，为研究提供了有力的数据支持。

下面，让我们一起走进研究结果的奇妙世界。

一、ncRNA 编码肽的类型

研究发现，ncRNA 家族十分庞大，主要包括长链非编码 RNA（lncRNA）、环状 RNA（circRNA）、微小 RNA 前体（pri - miRNA）等。这些不同类型的 ncRNA 都具有编码肽的潜力，宛如一个个充满宝藏的 “小盒子”。

• lncRNA 编码肽：lncRNA 长度通常超过 200 nt，它的生成过程与 mRNA 相似，这使得核糖体能够像识别 mRNA 一样识别它，进而具备编码肽的可能。2015 年，研究人员发现了肿瘤相关的 lncRNA 编码肽 CRNDEP，此后，越来越多的此类肽被发现，它们在肿瘤的发展过程中扮演着重要角色。
• circRNA 编码肽：circRNA 是一种特殊的 RNA，它由内含子形成套索结构，外显子环化而成。部分 circRNA 含有内部核糖体进入位点（IRESs），可以通过不依赖帽子结构的方式进行翻译。2018 年，首个肿瘤中的 circRNA 编码肽 SHPRH - 146aa 被发现，由于 circRNA 独特的翻译方式，其编码的肽段往往具有特殊的结构和功能。
• pri - miRNA 编码肽：pri - miRNA 作为 miRNA 的前体，除了能被加工成成熟的 miRNA 外，部分还能编码肽。虽然目前对 pri - miRNA 编码肽的研究大多集中在植物领域，但在人类细胞中也发现了一些与疾病相关的此类肽，如 miPEP133，它在肿瘤中的作用不容小觑。
• 其他类型 ncRNA 编码肽：rRNA 和 tRNA 也被发现具有编码肽的潜力。rRNA 编码的肽，如 Humanin、MOTS - c 等，在肿瘤的诊断和预后方面展现出了一定的价值；tRNA 编码的肽虽然在人体内尚未得到直接证实，但基于细菌 tRNA 序列设计的 tREP - 18 分子有望成为潜在的抗寄生虫肽。

二、肿瘤相关 ncRNA 编码肽

肿瘤相关 ncRNA 编码肽对肿瘤细胞的生物学行为有着深远的影响，宛如一双双无形的手，操控着肿瘤细胞的一举一动。

• 调节细胞增殖和转移：ncRNA 编码肽通过多种信号转导途径来影响肿瘤细胞的增殖和转移。例如，SMIM30 通过激活 MAPK 信号通路促进肝癌细胞的生长和转移；而 CAPG - 171aa 则通过激活 MEKK2 - MEK1/2 - ERK1/2 通路推动乳腺癌细胞的发展。此外，ncRNA 编码肽还能通过调节代谢途径来影响肿瘤细胞，如 circMRCKα - 227aa 增强糖酵解促进肝癌进展，Pep - KDM4A - AS1 通过调节脂质代谢抑制食管鳞状细胞癌细胞的活力和迁移。同时，根据 ncRNA 编码肽的亚细胞定位不同，它们对肿瘤细胞的作用也有所差异，如细胞核中的 LINC013026 - 68AA 促进肝癌细胞增殖，而细胞质中的 CIP2A - BP 则抑制三阴性乳腺癌的进展。
• 调节肿瘤血管生成：肿瘤的生长和转移离不开血管的支持，ncRNA 编码肽在这个过程中发挥着调节作用。像 CM - 248aa 与胃癌患者的淋巴转移相关，pep - AKR1C2 可能通过调节脂肪酸代谢诱导淋巴管生成。同时，也有一些 ncRNA 编码肽能够抑制肿瘤血管生成，如 XBP1SBM 促进血管生成，而 ASRPS 和 CORO1C - 47aa 则抑制血管生成。
• 调节肿瘤干细胞特性和恶性分化：多数研究表明，ncRNA 编码肽在维持肿瘤细胞的干细胞特性和上皮细胞的恶性转化中发挥作用。例如，LINC00511 - 133aa 通过激活 Wnt/β - catenin 通路增加乳腺癌细胞的干性；而 KEAP1 - 259aa 则能抑制骨肉瘤细胞的干性。此外，ncRNA 编码肽还参与调节上皮细胞的分化，如 ATMLP 促进非小细胞肺癌上皮细胞的恶性转化，pTINCR 则促进上皮细胞分化。
• 调节肿瘤细胞衰老：部分 ncRNA 编码肽可以诱导肿瘤细胞衰老。如 lncRNA KIAA0495 编码的 SP0495 通过抑制 AKT 磷酸化和调节自噬来诱导癌细胞衰老；PINT87aa 通过阻断 FOXM1 介导的 PHB2 转录，诱导细胞衰老。
• 调节肿瘤细胞铁死亡：铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡方式，ncRNA 编码肽在其中也起到了调节作用。circFOXP1 - 227aa 通过与 OTUD4 相互作用促进 NCOA4 蛋白表达，诱导肝内胆管癌细胞发生铁死亡；而 circPIAS1 - 108aa 则通过调节 STAT1 的 SUMOylation 和 phosphorylation，抑制黑色素瘤细胞的铁死亡。
• 调节肿瘤细胞的耐药性：肿瘤细胞的耐药性是肿瘤治疗的一大难题，ncRNA 编码肽为解决这个问题带来了新的希望。一些 ncRNA 编码肽可以影响化疗药物的疗效，如 CircMAP3K4 - 455aa 降低肝癌细胞对顺铂的敏感性，而 pep - AP 则增加结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。在靶向治疗方面，C - E - cad 与抗 PD - 1 联合治疗可提高疗效，RASON 的缺失能使 KRAS 突变的胰腺癌细胞对 EGFR - TKIs 更敏感。此外，ncRNA 编码肽还能影响肿瘤细胞的放疗敏感性，如 PINT87aa 可增加胶质母细胞瘤细胞的放疗敏感性。

三、ncRNA 编码肽通过 PTMs 调节癌细胞生物学行为

蛋白质的翻译后修饰（PTMs）在细胞的生命活动中起着关键的调控作用，ncRNA 编码肽与 PTMs 之间存在着紧密的联系。

• 调节蛋白质磷酸化：蛋白质磷酸化是一个重要的 PTM 过程，ncRNA 编码肽可以通过多种方式调节它。例如，SMIM30 作为 SRC/YES1 的膜锚定和激活状态的衔接子，影响其磷酸化水平，进而激活 MAPK 信号通路；PDHK1 - 241aa 通过与 PPP1CA 相互作用，促进 AKT 的磷酸化，推动透明细胞肾细胞癌细胞的增殖和侵袭。此外，ncRNA 编码肽还能直接结合蛋白质的磷酸化位点，如 cGGNBP2 - 184aa 与 STAT3 的 DNA 结合域相互作用，诱导其磷酸化，促进肝内胆管癌细胞的增殖和侵袭；而 ASRPS 则通过阻断 STAT3 的磷酸化来抑制血管生成。
• 调节蛋白质泛素化：泛素化主要用于标记蛋白质以便被蛋白酶体降解，ncRNA 编码肽在这个过程中也发挥着重要作用。NBASP 与 FABP5 相互作用，促进其泛素化，抑制神经母细胞瘤细胞的增殖和转移；而 EIF6 - 224aa 则与 MYH9 相互作用，抑制其泛素化，进而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖和转移。此外，ncRNA 编码肽还能通过影响 E3 连接酶或去泛素化酶的活性来调节蛋白质的泛素化水平。
• 调节磷酸化介导的泛素化：磷酸化介导的泛素化是一个复杂而关键的过程，ncRNA 编码肽也参与其中。CAPG - 171aa 通过减弱 STK38 与 SMURF1 的相互作用，抑制 MEKK2 的泛素化，促进乳腺癌细胞的增殖和转移；circβ - catenin - 370aa 与 GSK - 3β 相互作用，抑制 β - catenin 的磷酸化，从而减少其泛素化和降解，促进非小细胞肺癌细胞的增殖和转移。
• 调节其他 PTMs：除了磷酸化和泛素化，ncRNA 编码肽还能调节其他 PTMs。例如，PACMP 通过调节 CtIP 的泛素化和直接结合 DNA 损伤诱导的聚（ADP - 核糖）链，影响 DNA 损伤修复和肿瘤细胞的耐药性；SMO - 193a.a. 与 SMO 的 N 端结合，增加其磷酸化和胆固醇修饰，提高胶质母细胞瘤细胞的干性；circPIAS1 - 108aa 增加 STAT1 的 SUMOylation，抑制其磷酸化，从而抑制黑色素瘤细胞的铁死亡；pTINCR 与 SUMO 结合，促进 CDC42 的 SUMOylation 和激活，推动上皮细胞的恶性分化。

在结论与讨论部分，研究人员指出，ncRNA 编码肽在肿瘤研究领域展现出了巨大的潜力。一方面，ncRNA 编码肽的功能具有多样性和复杂性，相同的肽在不同肿瘤类型中可能发挥截然不同的作用，这体现了肿瘤研究中精准医学的重要性。另一方面，ncRNA 编码肽在肿瘤的诊断、治疗和预后评估方面具有广阔的应用前景。在肿瘤疫苗开发上，ncRNA 编码肽可作为肿瘤特异性抗原，激发机体的免疫反应；在肿瘤治疗中，ncRNA 编码肽单独使用或与其他药物联合使用，都显示出了抑制肿瘤生长的潜力；在肿瘤诊断和预后评估方面，一些 ncRNA 编码肽，如 CRNDEP 等，有望成为新型的生物标志物。

然而，目前该领域的研究仍面临一些挑战。ncRNA 编码肽的低分子量、低丰度和不稳定的半衰期可能导致检测时出现假阳性或假阴性结果。而且，虽然研究人员常使用 AI 模拟分子对接来研究 ncRNA 编码肽与蛋白质的相互作用，但模拟的肽结构与实际结构存在偏差。未来，需要借助冷冻电镜、X 射线晶体衍射和核磁共振分析等技术获取更准确的肽结构信息。同时，ncRNA 编码肽的翻译后修饰对其功能至关重要，但这一领域目前还未得到充分研究。对 ncRNA 编码肽进行工程修饰，如糖基化和乳酸化等，可能会提高其稳定性和靶向性，增强其在肿瘤治疗中的效果。

总的来说，这项研究为肿瘤研究开辟了新的方向，让我们对 ncRNA 编码肽在肿瘤中的作用有了更深入的理解。它不仅丰富了我们对肿瘤发生发展机制的认识，更为肿瘤的早期诊断、精准治疗和预后监测提供了新的思路和潜在的靶点，有望为攻克肿瘤这一难题带来新的突破。相信在未来，随着研究的不断深入，ncRNA 编码肽将在肿瘤治疗领域发挥更大的作用，为人类健康事业做出重要贡献。