靶向 IGF1R：开启小鼠继发性淋巴水肿治疗新希望

为解决继发性淋巴水肿病理机制及治疗难题，澳大利亚研究人员开展靶向 IGF1R 对小鼠继发性淋巴水肿影响的研究。结果发现 IGF1R 抑制剂 linsitinib 可限制其发展。该研究为淋巴水肿治疗提供新方向，值得科研人员一读。

　　

淋巴水肿是一种让人十分困扰的疾病，患者的肢体就像被施了 “肿胀魔法” 一样，出现慢性、难以消除的组织肿胀。这种疾病不仅会给患者带来身体上的痛苦，还会严重影响他们的生活质量，让患者承受心理上的折磨。目前，针对淋巴水肿，还没有能够彻底治愈的方法。

在淋巴水肿的发病过程中，有一个关键的现象，那就是皮肤淋巴管的病理重塑。简单来说，就是淋巴管的结构和功能出现了异常变化。其中，小淋巴管的病理性增大，会导致淋巴功能受损，可究竟是什么分子机制在背后 “捣鬼”，一直是个未解之谜。这就好比在黑暗中摸索，大家都知道有个重要的东西藏在那里，却怎么也找不到。为了揭开这个谜团，来自澳大利亚的研究人员们踏上了探索之旅。

这些研究人员来自 O’Brien Institute Department、St Vincent’s Institute of Medical Research 等多个机构。他们在《iScience》期刊上发表了一篇名为 “Targeting insulin - like growth factor 1 receptor restricts development and severity of secondary lymphedema in mice” 的论文。经过一系列研究，他们发现通过靶向胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R），能够限制小鼠继发性淋巴水肿的发展，减轻组织肿胀，这为淋巴水肿的治疗带来了新的希望。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了这几个关键技术方法：首先是构建小鼠继发性淋巴水肿模型，通过特定的手术操作让小鼠患上淋巴水肿；接着进行基因分析，像全基因组微阵列分析、定量逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR），以此来找出与淋巴水肿相关的基因变化；还使用了药物处理的方法，给小鼠使用 IGF1R 抑制剂林西替尼（linsitinib）；另外，组织学分析也很关键，通过组织染色和免疫组化等技术，观察小鼠组织和淋巴管的变化。

下面，我们一起来看看具体的研究结果：

Igfbp5 是小鼠继发性淋巴水肿模型中下调最显著的 mRNA

研究人员构建了小鼠尾巴淋巴水肿模型，这个模型会让小鼠尾巴的体积在术后逐渐增大。在术后 84 天，研究人员对尾巴皮肤样本进行全基因组微阵列分析，发现有 149 种 mRNA 的表达量出现了显著变化。进一步研究发现，Igfbp5（胰岛素样生长因子结合蛋白 5）的 mRNA 水平下降最为明显。这个 Igfbp5 可不简单，它能够通过结合胰岛素样生长因子 1（IGF1），来阻止 IGF1 激活 IGF1R，从而对 IGF1 信号通路起到负向调节的作用。而之前的研究表明，IGF1 信号通路与淋巴管重塑有关，所以 Igfbp5 的变化引起了研究人员的极大关注。

靶向 IGF1R 可限制小鼠继发性淋巴水肿模型中尾巴肿胀的发展

为了探究抑制 IGF1R 信号通路的效果，研究人员从手术当天开始，每天给小鼠口服林西替尼（linsitinib），一直持续到术后 17 天。结果发现，和对照组相比，使用林西替尼的小鼠尾巴体积明显减小，组织肿胀也减轻了。通过组织学检查还发现，小鼠尾巴的多个部位都有变化，比如尾巴横截面积、皮下组织、表皮等区域都变小了，而且皮肤的纤维化程度也降低了。这说明林西替尼能够有效限制淋巴水肿的发展，就像是给肿胀的 “魔法” 施了一个 “反魔法”。

林西替尼抑制淋巴管的病理性增大

研究人员发现林西替尼减少了皮下组织的面积，这让他们猜测林西替尼可能对淋巴管的重塑有影响。于是，他们对淋巴管进行了研究。通过免疫组化染色发现，在淋巴水肿模型小鼠中，淋巴管的数量和大小都增加了，而使用林西替尼后，LYVE - 1?淋巴管的数量减少了，小淋巴管的比例增加，大淋巴管的比例减少，而且淋巴管内皮细胞（LEC）的增殖也受到了抑制。这表明林西替尼能够抑制淋巴管的病理性增大，让淋巴管的状态往好的方向发展。

林西替尼降低淋巴水肿中巨噬细胞的丰度和 VEGF - C 水平

血管内皮生长因子 C（VEGF - C）在淋巴管的发育中起着关键作用。之前有研究发现，在淋巴水肿组织中，表达 VEGF - C 的巨噬细胞数量会增加。研究人员用免疫组化的方法对小鼠模型进行分析，结果发现林西替尼处理后，F4/80?巨噬细胞的面积减少了，VEGF - C 的表达也明显降低。而且，几乎所有 F4/80?巨噬细胞都不再表达 VEGF - C，这说明林西替尼能够有效减少巨噬细胞的数量，抑制 VEGF - C 的表达。

林西替尼减轻已建立的淋巴水肿中的组织肿胀

在临床中，治疗已经存在的淋巴水肿也是一个重要的需求。研究人员在小鼠术后 30 天开始给它们使用林西替尼，一直持续到术后 60 天。结果发现，小鼠的尾巴体积明显减小，虽然在停药后尾巴体积又有所增加，但仍然比对照组小。这表明林西替尼不仅可以限制淋巴水肿的发展，还能够减轻已有的淋巴水肿症状，不过可能需要持续治疗才能维持效果。

综合这些研究结果，研究人员认为，IGF1R 信号通路在淋巴水肿的发展过程中扮演着重要角色。通过使用林西替尼靶向 IGF1R，可以减少 VEGF - C 的产生，抑制淋巴管的病理性重塑，减轻组织肿胀。这一发现为淋巴水肿的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。虽然目前的研究还存在一些局限性，比如没有对人体组织进行分析，小鼠模型和临床实际情况也不完全一样等，但这仍然是一个重要的突破。未来，有望进一步开展相关研究，将这一成果应用到临床治疗中，为淋巴水肿患者带来真正有效的治疗方法，帮助他们摆脱疾病的困扰。