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为解决非洲 KDS 患者病因不明及诊断困难问题，南非多机构研究人员开展相关研究。结果发现 RYR1 和 STAC3 基因突变是主要病因。该研究为 KDS 精准诊疗提供依据，意义重大，强烈推荐科研读者一读。
在神秘的医学领域中，有一种罕见的疾病 ——King-Denborough 综合征（KDS），它就像一个隐藏在黑暗中的 “小怪兽”，给患者和医生带来了不少麻烦。KDS 是一种先天性肌病（CM），患者常常会出现肌肉无力、面部畸形，还容易患上恶性高热，一旦发病，情况十分危急。
对于这种疾病，之前的研究虽然取得了一些成果，但仍然存在不少谜团。在非洲患者群体中，KDS 的病因很大程度上还是个未知数。以前的研究发现，在其他人群里，KDS 可能是由 RYR1 基因的常染色体显性突变引起的 。然而在南非，研究人员又发现了一些携带 RYR1 基因突变的患者，不过这些患者得的是中央核肌病，并没有 KDS 的临床特征。另外，STAC3 基因的一些致病性变异也有报道，但它和 KDS 之间到底有什么关系，还不清楚。
而且，诊断 KDS 可不是一件容易的事。它的临床症状和其他一些疾病有相似之处，容易混淆。要想确诊，不仅需要进行全面的神经学评估、生化检查，还得依靠精准的基因检测。可对于非洲的患者来说，他们很难获得这些先进的检测技术和专业的评估，很多患者就这样在漫长的诊断道路上徘徊，有的甚至长达 25 年都得不到确诊。
面对这些难题，来自各方的研究人员决定携手探索，解开 KDS 的神秘面纱。其中，以 Maryke Schoonen 为代表的研究团队在这场科研之旅中发挥了重要作用。他们来自多个研究机构，包括南非西北大学线粒体研究小组、纽卡斯尔大学线粒体研究小组等。他们的研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》期刊上，论文题目是 “Biallelic variants in RYR1 and STAC3 are predominant causes of King-Denborough Syndrome in an African cohort”。
经过一系列的研究，他们得出了重要结论：在这个非洲队列中，RYR1 和 STAC3 基因突变是 KDS 的主要遗传病因，而且这两个基因的突变都呈现常染色体隐性遗传。这可是个重大发现，以前 STAC3 基因只和其他几种疾病有关，这次研究首次将它和 CM - KDS 联系起来，还建立了 44 位非洲 KDS 患者的基因型 - 表型相关性。这一成果意义非凡，它为非洲 CM 患者的研究树立了一个重要的里程碑，让人们对这种疾病有了更深入的了解，也为后续的诊断和治疗指明了方向。
为了开展这项研究，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是全外显子测序（WES），它就像是一把 “基因钥匙”，能够打开基因的大门，帮助研究人员找到潜在的致病突变。研究人员通过国际神经肌肉疾病基因组医学中心（ICGNMD）获取了这项技术，对患者进行检测。其次是 Sanger 测序，它能对感兴趣的变异进行验证和家族遗传分析，就像给基因变异做 “亲子鉴定”，看看这些变异是怎么在家族中传递的。另外，研究人员还采用了 PCR - RFLP 分析技术，来检测特定基因变异的频率，了解这种变异在人群中的出现情况。
下面来看看具体的研究结果：
人口统计学
研究人员从南非北部省份招募了 67 名患有神经肌肉疾病的参与者，他们大多来自直接转诊区域。经过全外显子测序分析后，有 13 名参与者的基因诊断还没有结果，另外两名参与者被诊断出患有其他疾病。在剩下的 52 名参与者中，4 人被诊断为先天性肌营养不良（CD），48 人被诊断为先天性肌病（CM）。而在这 48 名 CM 患者中，44 人表现出 KDS 样特征，他们都携带 RYR1 或 STAC3 基因变异。
临床和生化发现
在 52 名具有 CM/CD 表型的参与者中，CD 组和 CM 组的肌酸激酶（CK）值差异很大，CD 组的 CK 值明显更高。在 CM 组里，那些携带非 RYR1 和 STAC3 基因突变的参与者，有 3 人（75%）脖子屈肌明显无力，而 KDS 样特征的参与者没有这种情况。
纳入的家庭
这 44 名参与者来自 42 个家庭，男女比例相对均衡。其中 18 人（40%）有患病的兄弟姐妹，家族系谱和遗传分析为研究疾病的遗传模式提供了重要线索。
围产期病史
很多参与者在围产期就出现了问题，25 人（57%）胎儿时期胎动减少，5 人（11%）胎位异常。出生时，他们几乎都身体松软，多数存在喂养困难和呼吸问题，不过在新生儿期都不需要呼吸机支持。
肌病
从出生起，所有参与者都表现出肌张力减退、全身肌肉无力和面部无力的症状，面部表情看起来很 “木讷”，就像戴了一张没有表情的面具。年龄大一点的患者还会出现说话不清楚和口周无力的情况。
畸形特征
很多参与者都有眼部异常，比如双侧上睑下垂、外眼肌麻痹等。腭部异常也很普遍，STAC3 组很多人有腭裂，RYR1 组则都是高窄腭。此外，STAC3 组还出现了短颈、马蹄内翻足、手指弯曲、隐睾等症状，这些在 RYR1 组都没有。而且，STAC3 组的脊柱侧凸和鸡胸更常见，身材也更矮小。
恶性高热易感性（MHS）
恶性高热的相关数据很难收集，因为它通常在使用挥发性麻醉气体或琥珀酰胆碱后才会出现，研究人员所在的机构又没有常规的检测方法。在接受手术的 18 名参与者中，STAC3 组有 8 人出现了恶性高热，还有 10 人采取预防措施后手术过程很顺利。而 RYR1 组在数据收集期间没有人接触麻醉剂，所以他们的恶性高热易感性还不清楚。
其他临床关联
所有 44 名参与者都存在反射消失的情况，STAC3 组还有 4 人（13%）有传导性听力障碍。
基因发现
44 名 KDS 样队列参与者都携带双等位基因 STAC3 或 RYR1 变异。RYR1 组的 14 人（32%）是复合杂合变异，其中大部分人携带非洲常见的 RYR1 等位基因组合。STAC3 组的 30 人（68%）携带致病性错义变异，多数是纯合子，还有 3 人是复合杂合子，同时携带一种新的缺失变异。
南非 RYR1 和 STAC3 的单倍型
研究人员发现南非人群中 RYR1 的一种常见单倍型很频繁出现，对于 STAC3:c.851G>C 变异，分析部分样本后发现存在相同单倍型的可能性，但由于缺乏对照数据，很难准确估计单倍型频率。
STAC3 在南非的等位基因频率
对 750 份健康样本的分析显示，STAC3:c.851G>C 变异的携带率为 0.13%，疾病患病率约为每 10 万人中有 17.8 例。而且在 gnomAD 数据库中，没有发现其他人群有这种变异的纯合子。
综合这些研究结果，研究人员在讨论部分指出，他们发现了非洲 KDS 患者新的遗传病因，RYR1 和 STAC3 基因变异在非洲人群中虽然罕见，但却和 KDS 密切相关。STAC3 基因变异还带来了一些独特的表型特征，比如腭裂、马蹄内翻足等，丰富了人们对 KDS 的认识。
这项研究的意义重大。对于患者来说，基因诊断能够帮助医生更好地制定治疗方案，尤其是对于那些可能需要手术的患者，可以提前做好麻醉管理，降低恶性高热带来的风险。从社会层面来看，研究结果为南非国家卫生实验室服务部门开展低成本、针对性的基因检测项目提供了依据，有助于早期发现疾病，减轻患者的痛苦和家庭负担。同时，它也呼吁人们重视基因组医学在非洲的发展，增加科研投入，让更多患者能够受益于先进的医学技术。在未来，随着研究的深入，相信人们会对 KDS 有更全面的认识，找到更好的诊断和治疗方法，为患者带来更多的希望。
