CDK6：解锁白血病代谢重编程的关键，为克服耐药性提供新策略

为解决BCR::ABL1阳性白血病中CDK6高表达导致的代谢重编程及耐药问题，研究人员开展了一项关于CDK6在白血病细胞代谢调控中的作用机制研究。他们发现CDK6激酶活性对氧化磷酸化（OXPHOS）的调控至关重要，并揭示了其与NRF-1的竞争关系。研究表明，联合使用CDK4/6抑制剂Palbociclib和糖酵解抑制剂2-DG可显著增强白血病细胞凋亡，有望克服伊马替尼（Imatinib）耐药性。这一成果为血液系统恶性肿瘤的代谢治疗提供了新思路，极具临床转化潜力，值得科研读者关注。

　　

在癌症的世界里，细胞的代谢重编程和细胞周期调控的失调如同打开了潘多拉魔盒，释放出无尽的混乱。癌细胞为了满足其无节制的增殖需求，常常会调整代谢途径，这种现象被称为“癌细胞的代谢重编程”。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）在多种血液系统恶性肿瘤中扮演了关键角色。然而，CDK6在细胞代谢中的具体作用，尤其是在BCR::ABL1阳性白血病细胞中的作用，仍是一个未解之谜。

为了解开这一谜团，第一作者单位的研究人员在《期刊原文名称》上发表了题为《论文原文标题》的研究论文。他们通过基因表达数据和染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）分析，揭示了CDK6激酶活性在调节氧化磷酸化（OXPHOS）中的重要作用，并暗示CDK6与线粒体呼吸的主要调节因子NRF-1之间存在对启动子的“竞争”。研究结果表明，缺乏激酶活性的CDK6的细胞表现出线粒体形态异常和电子传递链缺陷，细胞的代谢模式转向糖酵解，而联合使用CDK4/6抑制剂Palbociclib和糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）可以增强白血病细胞的凋亡，阻断细胞增殖。这一发现为高CDK6表达的血液系统恶性肿瘤提供了新的治疗思路，甚至可能克服伊马替尼（Imatinib）耐药性。

为了探索CDK6在白血病细胞代谢中的作用，研究人员采用了多种关键的技术方法。首先，他们利用基因表达分析和ChIP-Seq技术，研究CDK6在基因表达和染色质结合上的作用。其次，通过高分辨率呼吸测定（HRR）技术，研究人员评估了CDK6对线粒体功能的影响。最后，他们结合代谢物分析和细胞实验，验证了CDK6抑制后的代谢变化和治疗潜力。

研究背景与问题

癌症细胞的代谢重编程和细胞周期调控失调是癌症的标志性特征之一。癌细胞为了满足其快速增殖的需求，常常会调整代谢途径，这种现象被称为“癌细胞的代谢重编程”。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）在多种血液系统恶性肿瘤中扮演了关键角色。然而，CDK6在细胞代谢中的具体作用，尤其是在BCR::ABL1阳性白血病细胞中的作用，仍是一个未解之谜。

研究结果

CDK6激酶抑制降低OXPHOS基因表达

研究人员通过分析基因表达数据发现，CDK6的高表达对于BCR::ABL1阳性白血病细胞的增殖和存活至关重要。在CDK6激酶活性缺失的细胞中，氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因表达显著下调。这一结果表明，CDK6可能通过调节OXPHOS基因表达来影响细胞代谢。

CDK6与OXPHOS基因启动子的结合

研究人员进一步利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）技术，发现CDK6能够结合到OXPHOS基因的启动子区域。这一发现提示，CDK6可能通过直接与基因启动子结合来调节基因表达，进而影响细胞的代谢过程。

激酶失活的CDK6改变细胞呼吸

通过高分辨率呼吸测定（HRR）技术，研究人员发现，激酶失活的CDK6会导致线粒体功能障碍，表现为线粒体解耦联和呼吸功能增强。这一结果表明，CDK6的激酶活性对于维持线粒体功能和细胞代谢平衡至关重要。

激酶失活的CDK6细胞表现出线粒体形态改变

研究人员利用透射电子显微镜观察到，激酶失活的CDK6细胞表现出线粒体形态异常，表现为线粒体更小且更致密。这一发现进一步支持了CDK6在维持线粒体功能中的重要作用。

激酶失活的CDK6细胞代谢转向糖酵解

研究人员发现，激酶失活的CDK6细胞表现出更高的细胞质ATP水平和更高的糖酵解代谢产物（如丙酮酸和乳酸）水平。这一结果表明，CDK6的抑制可能导致细胞代谢从氧化磷酸化转向糖酵解，这种代谢重编程可能为癌症治疗提供新的靶点。

研究结论与讨论

研究人员的发现揭示了CDK6在白血病细胞代谢中的重要作用，并提出了联合使用CDK4/6抑制剂和糖酵解抑制剂的治疗策略。这一策略不仅能够增强白血病细胞的凋亡，还可能克服伊马替尼耐药性。研究结果强调了CDK6在维持细胞代谢平衡中的关键作用，并为开发新的癌症治疗方案提供了理论依据。