《Nature》不用再打针了：斯坦福大学的科学家发明了一种无痛的活疫苗

斯坦福大学的科学家发现，一种无害的皮肤细菌会引发强大的免疫反应。通过调整……

　　

斯坦福大学的科学家们在一项开创性的研究中发现，一种无害的皮肤细菌可以被改造为活疫苗，从而实现一种无针、无痛且高效的疫苗接种方法。这一成果有望彻底改变传统的疫苗接种方式，消除包括发烧、肿胀和疼痛在内的不良反应。

在实验中，研究人员通过调整表皮葡萄球菌的蛋白质，将其转化为一种能够引发强大免疫反应的活疫苗，从而训练免疫系统对抗破伤风和白喉等疾病。注射了这种生物工程细菌的小鼠在接触到致命剂量的毒素后仍能存活，显示出极强的免疫力。随着人体试验的临近，这种局部、无痛且高效的疫苗接种方法有望为未来的疾病预防提供一种全新的策略。

无针疫苗的未来

想象一下，在一个没有针头的世界里，接种疫苗就像在皮肤上涂抹一层药膏一样简单——没有针头，没有疼痛，也没有发烧、肿胀或酸痛等令人不快的副作用。在诊所无需排长队，最重要的是，这种疫苗接种方式价格实惠。多亏了斯坦福大学的研究人员，这一未来或许比我们想象的更接近现实。

“我们都讨厌打针——每个人都这样。”斯坦福大学生物工程教授Michael Fischbach博士说，“我还没有发现一个人不喜欢用涂抹的方式代替打针。”

皮肤细菌的被忽视作用

Fischbach指出，人类皮肤对大多数微生物来说是一个恶劣的环境，“它非常干燥，对大多数单细胞生物来说太咸了，而且没有什么可吃的。我无法想象有什么东西会想住在那里。”然而，一些顽强的微生物却将其视为家园。其中就包括表皮葡萄球菌，这是一种通常无害的皮肤定殖细菌，几乎存在于地球上每个人的每个毛囊中。

Fischbach表示，免疫学家可能忽略了皮肤上的定殖细菌，因为它们似乎对健康贡献不大。“我们只是假设那里没有太多事情发生。”然而，事实证明这是错误的。近年来，Fischbach和他的同事们发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比任何人预期的都要强烈得多。

在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，Fischbach和他的同事们将注意力集中在免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特殊的蛋白质可以附着在入侵微生物的特定生化特征上，通常阻止它们进入细胞内部，或者不受干扰地通过血液到达它们不应该去的地方。每个抗体分子通常针对属于单一微生物物种或菌株的特定生化特征。

抗体水平的惊人发现

实验很简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的小瓶中，轻轻擦拭在一只正常小鼠的头上——无需剃毛、冲洗或清洗它的皮毛——然后将小鼠放回笼子里。在接下来的六周内，定期抽血检测：这只小鼠的免疫系统是否产生了任何与表皮葡萄球菌结合的抗体？

Fischbach说，小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应是“令人震惊的”。“这些抗体水平缓慢增加，然后更多，然后更多。”在六周时，它们达到了比普通疫苗更高的浓度，并且一直保持在这个水平。

“这就好像小鼠接种了疫苗。”Fischbach说，它们的抗体反应就像对病原体的反应一样强烈和特异性。“同样的事情似乎也自然地发生在人类身上。”研究人员从人类献血者那里获得血液，发现他们针对表皮葡萄球菌的抗体循环水平与常规疫苗接种后的抗体一样高。

抗体：一种内在的防御机制

Fischbach指出，这种对共生细菌的强烈免疫反应似乎没有明确的目的，因为这些细菌徘徊在皮肤这一至关重要的抗微生物屏障的另一侧。然而，这种反应可以归结为20世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特（Robert Frost）的一句名言：“好篱笆造就好邻居。”Fischbach解释说，皮肤并非完美的屏障，如果没有免疫系统的帮助，它会很快被破坏。“最好的防御就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的割伤、擦伤和划痕的一种方式。”

抗体对传染性病原体的反应通常在病原体侵入人体后才会开始，而对表皮葡萄球菌的反应则在出现任何问题之前就已经发生。这样，当皮肤破裂时，免疫系统可以迅速做出反应，防止通常无害的细菌进入血液。

制造活疫苗

Fischbach的团队将表皮葡萄球菌逐步改造为一种可以局部应用的活疫苗。他们发现，表皮葡萄球菌中最能触发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这个巨大的树状结构是普通蛋白质的五倍大，从细菌细胞壁伸出。研究人员推测，它可能将最外层的物质暴露给免疫系统的哨点细胞，这些细胞会周期性地爬过皮肤，从Aap的“叶子”上抓取片段，然后将它们带回体内，向其他免疫细胞展示，从而引发适当的抗体反应。

以新的方式触发免疫：Aap不仅引起血源性抗体（免疫学家称为IgG）的激增，还会引起其他抗体（如IgA）的激增，这些抗体位于鼻腔和肺部的粘膜层。Fischbach说：“我们在小鼠的鼻腔中激发了IgA。”呼吸道病原体（如普通感冒、流感和COVID-19）通常通过鼻腔进入人体，而普通疫苗无法预防这种情况。它们只有在病原体进入血液后才会起作用。因此，从一开始就阻止病原体进入人体是至关重要的。

概念验证

真正的保护：在确定Aap是抗体的主要目标后，科学家们寻找一种使其发挥作用的方法。研究人员重复了实验，这一次使用未改造的表皮葡萄球菌或编码破伤风毒素片段的生物工程表皮葡萄球菌。他们在六周内进行了几次涂抹。结果显示，用生物工程表皮葡萄球菌擦拭的小鼠产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员给小鼠注射致死剂量的破伤风毒素时，接受天然表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡，而接受改良版本的小鼠没有任何症状。

在另一个类似的实验中，研究人员将白喉毒素的基因而不是破伤风毒素的基因放入Aap中，同样诱导了大量针对白喉毒素的抗体。科学家们最终发现，在仅仅两到三次应用后，他们仍然可以在小鼠身上获得挽救生命的抗体反应。

展望人体试验

“我们知道它在小鼠身上有效。”Fischbach说，“接下来，我们需要证明它在猴子身上有效。”如果进展顺利，他预计这种疫苗接种方法将在未来两到三年内进入临床试验阶段。Fischbach表示，这种方法不仅有望改变疫苗接种的方式，还可能为未来的疾病预防提供一种全新的策略。