探秘结直肠癌：CD93—— 肿瘤血管与预后的关键 “密码”

为探究 CD93 在结直肠癌（CRC）中的作用，山西医科大学研究人员开展相关研究。结果发现 CD93 与 CRC 临床病理特征、免疫细胞浸润有关，高表达预示更好预后。推荐科研读者阅读，助力深入了解 CRC 机制与治疗靶点。

　　

在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）可是个 “狠角色”。它在全球癌症舞台上，发病率排第三，死亡率更是高居第二。就拿 2020 年来说，全球新发病例超过 190 万，死亡人数高达 93.5 万，差不多每 10 个癌症病例和死亡病例里，就有 1 个和它有关。

面对结直肠癌，目前的治疗手段不少，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等应有尽有。可即便如此，晚期患者的总生存期（Overall Survival，OS）也只有短短 3 年。为啥会这样呢？很大一部分原因是结直肠癌早期没啥明显症状，等患者察觉到身体不对劲时，病情往往已经发展到晚期，预后自然好不了。所以，搞清楚结直肠癌发展背后的分子机制，找到能预测预后的分子标记，开发出更有效的治疗策略，就成了医学研究领域的当务之急。

肿瘤的血管，那也是个 “麻烦制造者”。它不像正常血管那样中规中矩，而是又弯又粗还漏水。这样的血管严重破坏了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME），不仅让血液流动不畅，还阻碍了氧气和营养物质的运输，化疗、放疗和免疫治疗的效果大打折扣。

为了改变这一现状，科学家们把目光投向了血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF），它可是肿瘤血管生成的关键推手。于是，抑制 VEGF 的药物应运而生，本想着切断肿瘤的 “粮草供应”，让肿瘤慢慢萎缩。可现实却给了大家当头一棒，单独使用抗 VEGF 疗法，在实体瘤患者身上效果并不理想。不过，把抗 VEGF 治疗和标准化疗联合起来，患者的生存率倒是有了显著提高。这背后的秘密就藏在 “肿瘤血管正常化” 这个概念里。原来，抗 VEGF 治疗能让肿瘤血管变得 “成熟” 起来，通透性降低，基底膜变强，肿瘤缺氧和间质液压力也跟着减轻，为化疗药物发挥作用创造了更好的条件。由此可见，检测肿瘤组织中的血管正常化情况，对选择治疗方案、预测患者预后至关重要。

肿瘤血管生成和肿瘤微环境那可是紧密相连。肿瘤间质里的各种免疫细胞会分泌 VEGF，促进肿瘤血管的形成，结果就导致肿瘤微环境变得异常。这种异常环境会让 T 细胞 “罢工”，功能失调甚至数量减少。而且，肿瘤血管内皮细胞要是不正常，还会抑制细胞毒性 T 细胞的活性，让患者的免疫功能受到抑制。所以，寻找有效的肿瘤血管标记物就成了打破这一困境的关键，有望通过改善肿瘤微环境，恢复患者的免疫功能，给患者带来更好的预后。

CD93，这个表皮生长因子样结构域的跨膜蛋白，主要在血管内皮细胞上表达。最近，它被发现和肿瘤血管生成密切相关。不过，它在不同癌症里扮演的角色却大不相同。在鼻咽癌患者中，血管高表达 CD93 意味着患者生存率低；但在肾透明细胞癌患者身上，CD93 高表达却和更好的总生存期有关。这一矛盾现象让科学家们猜测，CD93 的表达水平可能起着关键作用。低表达或许意味着肿瘤血管异常，高表达则暗示着血管正常化。

可问题来了，CD93 在结直肠癌里到底扮演着什么角色呢？它的表达水平和患者预后有啥关系？之前的研究大多集中在鼻咽癌、膀胱癌等癌症上，对胃肠道肿瘤关注较少。虽然有研究发现结直肠癌肿瘤组织中 CD93 表达比正常组织高，可 CD93 和结直肠癌免疫细胞浸润水平之间的关系，还没人研究过。

为了揭开这些谜团，山西医科大学第二临床医学院等单位的研究人员展开了深入探索。他们的研究成果发表在了《BMC Gastroenterology》期刊上，论文题目是 “Expression and prognostic significance of CD93 in blood vessels in colorectal cancer: an immunohistochemical analysis of 134 cases” 。研究发现，CD93 在结直肠癌血管中的表达比在相邻正常组织血管中更高；它的上调和肿瘤部位、微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）有关；而且，CD93 蛋白表达和结直肠癌中的巨噬细胞浸润呈正相关；高表达 CD93 可能意味着肿瘤血管正常化，还和更好的总生存期有关。这一发现意义重大，为判断结直肠癌患者的预后和肿瘤血管正常化提供了新的思路和依据。

研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是组织微阵列（Tissue Microarray，TMA）分析，它就像是一个 “样本小工厂”，能高效、标准化地处理组织样本。研究人员从 134 例患者手术切除的结直肠癌组织和相邻正常组织中选取样本，制作成组织微阵列。接着进行组织学和免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）染色，用特殊的 “染料”（抗体）给 CD93、CD4、CD8、CD68、CD80 等蛋白 “上色”，这样就能清楚地观察到它们在组织中的分布和表达情况。最后，通过统计分析，用 SPSS 软件这个 “数据小助手” 来分析 CD93 表达和临床病理特征、免疫细胞浸润之间的关系，还借助 Kaplan–Meier 分析和 log-rank 检验来评估患者的生存情况。

下面咱们一起来看看具体的研究结果。

• CD93 在临床结直肠癌组织样本中表达上调：研究人员给结直肠癌组织进行免疫组化染色后发现，CD93 在肿瘤组织的血管内皮细胞里有表达，在一些免疫细胞中也能检测到。对比 134 例临床结直肠癌组织和配对的正常组织后，明显看到 CD93 在结直肠癌组织中的表达水平高得多，而在正常组织中几乎呈阴性。这就像是在结直肠癌组织里，CD93 这个 “小信号兵” 在大声呼喊，宣告着自己的存在，可在正常组织里却低调得几乎让人注意不到。
• CD93 表达与结直肠癌临床病理因素的相关性：对 134 例结直肠癌患者的 CD93 表达进行分析后发现，它的表达水平和肿瘤部位、微卫星不稳定性密切相关。比如说，在升结肠和横结肠的肿瘤中，CD93 高表达的情况更常见；微卫星不稳定的肿瘤，CD93 表达也更高。这说明 CD93 的表达可不是随机的，它和肿瘤的 “驻扎地” 以及一些特殊的基因特征有着千丝万缕的联系。
• CD93 表达与结直肠癌中巨噬细胞呈正相关：研究人员想知道 CD93 表达和免疫细胞浸润有没有关系，就给淋巴细胞和巨噬细胞分别贴上了 “小标签”（用 CD4、CD8 标记淋巴细胞，CD68、CD80 标记巨噬细胞和树突状细胞）。结果发现，CD93 高表达的患者，体内巨噬细胞和树突状细胞的浸润明显更多。用 TIMER 数据库进一步分析，也得到了同样的结果。这表明 CD93 就像一个 “召集令”，能把巨噬细胞和树突状细胞吸引到肿瘤组织里来。
• CD93 过表达促进生存：研究人员用 GEPIA 数据库分析 CD93 基因表达和总生存期的关系时，一开始并没有发现明显关联。但当他们结合临床数据，用 Kaplan–Meier 生存分析后发现，肿瘤血管中 CD93 蛋白高表达的结直肠癌患者，总生存期更好。而且，单因素和多因素分析都表明，CD93 表达是结直肠癌患者的一个独立预后因素。这就意味着，CD93 就像一个 “命运指示灯”，它的表达水平能在一定程度上预示患者的预后情况。

研究人员在讨论部分进一步分析了这些结果的意义。结直肠癌的高发病率和高死亡率，让寻找有效的生物标志物变得刻不容缓。在这项研究中，CD93 的表达和结直肠癌患者的临床病理特征、免疫调节都有关系，而且过表达的 CD93 还是一个保护因素。虽然之前在其他癌症中，CD93 的作用有好有坏，但在结直肠癌里，高表达 CD93 和更好的预后相关。这可能和结直肠癌特殊的肿瘤微环境有关，也和微卫星不稳定性有关，因为微卫星不稳定的肿瘤预后相对较好。

肿瘤血管的异常结构给癌症治疗带来了巨大挑战，而血管正常化是改善患者预后的关键。之前评估血管正常化的指标不太全面，而 CD93 和肿瘤血管增殖、管腔完整性有关，有望成为评估血管正常化的新标记物。而且，CD93 还和免疫细胞浸润有关，高表达的 CD93 能促进巨噬细胞和树突状细胞浸润，这也解释了为什么它能改善患者预后，凸显了 CD93 在肿瘤免疫中的重要作用。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如，所有患者都来自山西，还需要多中心研究来进一步验证结果；只检测了 CD93 蛋白表达水平，最好能用其他方法，像免疫荧光染色再确认一下；CD93 在结直肠癌中的分子机制还不清楚，需要在细胞实验中深入探索。

总的来说，这项研究深入分析了结直肠癌中 CD93 的预后价值和免疫特征。发现 CD93 存在于肿瘤微环境的血管中，和免疫细胞浸润、临床病理因素以及总生存期都有关系。这表明 CD93 参与了肿瘤免疫，有可能成为检测结直肠癌血管正常化的新型血管标记物，为未来结直肠癌的治疗和预后判断提供了新的方向，让我们在攻克结直肠癌的道路上又前进了一步。