综述：深度剖析肠道、宫颈和阴道微生物群与宫颈癌关联的前沿系统综述及荟萃分析

为探究 CC 与肠道、宫颈和阴道微生物群的关系及治疗影响，电子科技大学 Qin Wen 等开展相关系统综述和荟萃分析。研究发现微生物群有显著变化，该成果为 CC 研究和精准治疗提供新思路，推荐科研人员阅读。

　　

电子科技大学医学院（School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China）等单位的 Qin Wen、Shubin Wang、Yalan Min 等研究人员在《BMC Women's Health》期刊上发表了题为 “Associations of the gut, cervical, and vaginal microbiota with cervical cancer: a systematic review and meta-analysis” 的论文。这篇论文在女性健康和癌症研究领域意义重大，它聚焦于宫颈癌（Cervical cancer，CC）与肠道、宫颈和阴道微生物群之间的关系，为深入理解宫颈癌的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要依据。

研究背景

宫颈癌是全球女性中第四大常见恶性肿瘤，2020 年全球估计有 34.2 万人死于宫颈癌，新增病例达 60.4 万，且在发展中国家的发病率明显高于发达国家。人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的持续感染是宫颈癌的主要病因。尽管 HPV 疫苗的推广、早期筛查以及手术、化疗、放疗和免疫治疗等标准化治疗手段不断发展，但宫颈癌的治疗效果仍不尽人意。

近年来，随着测序技术的飞速进步，越来越多研究开始探索人类微生物群在癌症发生中的作用。人类微生物群是指存在于人体独特环境中的各种有益和致病微生物群落，包括细菌、古菌、真菌、原生生物和病毒等。由于宫颈的解剖位置特殊，它与生殖系统和肠道的微生物群紧密相连。阴道微生物群是女性生殖道微生物的主要组成部分，根据乳酸杆菌属的优势菌种可分为五类 。肠道微生物群含有约 1000 种微生物，被称为人体的 “第二基因组” ，在多种癌症的发展过程中发挥作用，其致癌的病理生理机制可能涉及上皮屏障功能失效、慢性炎症、免疫失调和基因毒性等。

此前的系统综述主要聚焦于宫颈癌患者阴道样本中的微生物变化，而同时关注宫颈癌患者生殖道和肠道微生物群变化的研究较少。因此，本次研究旨在探讨宫颈癌与生殖道和胃肠道微生物群之间的相互作用，并评估治疗与微生物群之间的相互影响。

研究方法

1. 文献检索：研究人员在 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library 等数据库中进行文献检索，检索范围限定为过去十年内发表的英文研究，且研究对象为成年宫颈癌患者，同时手动检索已检索到文献的参考文献列表，以查找遗漏的合适研究。
2. 筛选与数据提取：由两名独立审稿人对文献标题和摘要进行初步筛选，符合条件的文献进行全文阅读和数据提取。纳入标准包括：研究对象为成年宫颈癌患者；采用高通量测序技术评估 α 多样性、β 多样性和相对丰度；设有对照组用于比较；或有不同微生物群特征的亚组用于评估微生物群对治疗措施的影响。
3. 质量评估：使用纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）评估病例对照研究的质量，使用 ROBINS-I 工具评估非随机试验的偏倚风险（Risk of bias，RoB）。
4. 数据合成：从文献的文本、表格和图表中提取数据进行分析，对于缺乏原始数据的研究，使用 WebPlotDigitizer 在线工具提取数据。采用细菌多样性指数、随机效应模型和标准化均数差（Standardized mean difference，SMD）计算生成森林图，以展示患者和对照组之间微生物组的差异，同时使用统计量评估异质性水平，用漏斗图检测发表偏倚，并对不同样本进行亚组分析，所有统计分析均使用 Review Manager 5.4 软件完成。

研究结果

1. 研究选择：通过数据库检索共获得 1613 篇文章，去除 456 篇重复记录后，对 1157 篇文章进行筛选，最终对 113 篇全文进行详细评估，纳入 36 项研究，其中包括 31 项病例对照研究和 9 项非随机干预研究，有 4 项研究同时属于这两类。
2. 研究特征：纳入的研究时间跨度为 2014 年至 2024 年，来自 12 个国家，主要集中在东亚（占 58.33%）和西方化人群（占 33.33%），还有部分来自非洲（占 8.33%）。研究共纳入 3333 名参与者，包括 929 名患者、1179 名宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）对照和 1225 名健康对照（Healthy controls，HCs），样本量从 4 到 124 不等。参与者平均年龄为 43.39 岁，平均 BMI 为 24.32。大多数宫颈癌患者（89.6%）感染了 HPV。在样本分析方法上，33 项研究采用基于 Illumina 平台的 16S rRNA 测序技术，4 项研究采用鸟枪法宏基因组测序。
3. 偏倚风险评估：病例对照研究的 NOS 评分范围为 6 - 8，平均分为 7.39；非随机试验的 RoB 评估结果显示每项研究均为低风险，没有文章因偏倚风险被排除。
4. Alpha 多样性：在评估微生物群落 α 多样性的研究中，阴道样本中，宫颈癌患者的 Chao1 指数和观察物种指数相较于健康对照和 CIN 对照显著增加，Shannon 指数也显著增加；而在宫颈样本中，除 Shannon 指数在与健康对照比较时显著增加外，其他指数无显著差异。在肠道微生物群方面，相关研究较少，各项指数变化差异不显著。此外，在非随机试验中，治疗后患者的 Shannon 指数显著下降，而 Chao1 指数、观察物种数和 Simpson 指数变化不显著。
5. Beta 多样性：在 36 项研究中，25 项报告了 β 多样性。其中，19 项研究发现患者与非癌症对照在宫颈、阴道和粪便样本的 β 多样性上存在显著差异，但也有 4 项研究未发现显著差异。在比较患者抗肿瘤治疗前后微生物群落的 4 项研究中，2 项发现放疗前后有显著差异，2 项未发现显著差异。
6. 微生物分类群的差异丰度：所有研究都评估了微生物的相对丰度，23 项研究报告了患者和对照组之间的显著差异。共鉴定出 7 个门、12 个科和 40 个属存在差异。
7. 癌症相关变化：研究发现了一些与癌症相关的变化，如厌氧球菌属（Anaerococcus）、消化链球菌属（Peptostreptococcus）、卟啉单胞菌属（Porphyromonas）、普雷沃菌属（Prevotella）和斯奈希菌属（Sneathia）等属的富集，以及乳酸杆菌属（Lactobacillus）的减少。其中，乳酸杆菌属的 CST I 和 CST III 亚型分别以卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）和惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）为主，与健康微生物群呈正相关。
8. 治疗相关变化：在纳入的研究中，28 项研究的患者在样本采集前未使用抗生素或益生菌。9 项研究提供了抗肿瘤治疗对微生物群相对丰度影响的数据，不同研究报道的治疗相关变化存在差异，且多为单个研究报道，证据有限。

研究结论与讨论

本研究通过系统综述和荟萃分析，对宫颈癌患者的宫颈、阴道和肠道微生物群进行了综合评估，发现宫颈癌患者的微生物群存在明显变化。在 α 多样性方面，生殖道微生物群在病情更严重的患者中多样性更高，提示生殖道微生物失调，尤其是乳酸杆菌被多种厌氧细菌取代，可能是宫颈癌进展的一个因素，慢性炎症可能是其潜在机制之一。肠道微生物群与生殖道微生物群通过直接或雌激素介导的机制相互作用，同时也影响全身疾病，但其在宫颈癌进展中的作用仍需进一步研究。

β 多样性在大多数研究中显示患者与对照组存在显著差异，尽管部分研究结果不一致，但它仍可能作为有前景的诊断生物标志物。在癌症相关变化中，乳酸杆菌属的减少和一些致病细菌属的增加与宫颈癌密切相关，这些变化可能通过影响阴道生态平衡、引发慢性炎症和促进 HPV 持续感染等途径，推动宫颈癌的发展。

抗肿瘤治疗对微生物群组成有影响，但不同研究之间存在差异，这可能与治疗方案、微生物采样时间点不同有关。微生物失调可能影响治疗反应和毒性，提示针对微生物群的治疗有望改善宫颈癌的治疗效果，如使用抗生素、粪便微生物群移植、阴道微生物群移植、益生元和益生菌等。

然而，本研究也存在一些局限性。多数研究样本量较小，部分变量因数据不足未纳入分析；研究采用多种测序技术，可能导致结果偏倚；非随机试验研究数量有限且结果不一致，难以得出确切结论；研究未重点关注微生物群对癌症进展的功能影响。

总体而言，本研究揭示了宫颈癌与微生物群之间的关联以及治疗对微生物群的影响，为未来研究指明了方向。进一步开展临床研究和体内外实验，深入探究治疗与微生物群、宿主与微生物群之间的相互作用机制，将有助于开发新的癌症预防和精准治疗策略，提高女性的生活质量。