揭秘癌细胞 “逃生术”：FABP7 如何助力肿瘤躲避铁死亡与免疫攻击，靶向它能否改写免疫治疗格局？

为解决癌细胞逃避免疫介导铁死亡机制不明的问题，美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员开展 FABP7 相关研究。结果发现 FABP7 助力癌细胞逃避铁死亡和免疫攻击，该成果为癌症免疫治疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在癌症的战场上，免疫疗法曾被寄予厚望，它就像一位英勇的战士，试图借助人体自身的免疫系统来对抗狡猾的癌细胞。其中，CD8? T 细胞（一种对免疫反应至关重要的细胞）更是冲锋在前，它能通过诱导癌细胞发生铁死亡（一种特殊的细胞死亡方式，涉及铁依赖的脂质过氧化和活性氧积累）来打击肿瘤。然而，癌细胞十分狡猾，它们营造出一种免疫抑制环境，阻碍免疫反应，让肿瘤得以继续生长并抵抗治疗。更让人困惑的是，癌细胞究竟是如何逃避由免疫细胞诱导的铁死亡的，这一机制一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Cancer》期刊上，论文题目是 “Fatty acid - binding protein 7 promotes resistance to ferroptosis and anti - tumor immunity in immunotherapy - resistant tumors”。研究发现，癌细胞会通过上调脂肪酸结合蛋白 7（FABP7）来逃避铁死亡和抗肿瘤免疫。FABP7 就像是癌细胞的 “帮凶”，它不仅能改变癌细胞的脂质代谢，还会干扰免疫细胞的正常功能，影响肿瘤对免疫治疗的反应。这一发现为攻克癌症免疫治疗的难题带来了新的希望，有可能为开发更有效的癌症治疗方法提供关键线索。

研究人员为了开展这项研究，运用了多种先进的技术方法。他们借助脂质组学技术，分析肿瘤细胞中的脂质组成和代谢变化，以此了解癌细胞逃避铁死亡的代谢机制；利用基因表达谱分析技术，研究不同肿瘤细胞中基因的表达情况，寻找与铁死亡和免疫逃避相关的关键基因；通过染色质免疫沉淀测序（ChIP - Seq）技术，探究基因表达调控的表观遗传学机制，明确 FABP7 对相关基因的调控方式；采用体外共培养和体内动物实验技术，研究癌细胞与免疫细胞之间的相互作用，以及 FABP7 在肿瘤免疫微环境中的作用。

下面，让我们来详细看看他们的研究结果：

1. 肿瘤抵抗免疫治疗的代谢策略：研究人员此前构建了一种对 PD1 阻断产生获得性抗性的小鼠模型。在这个模型中，他们发现 PD1 敏感的肿瘤在接受 PD1 抑制剂治疗后会出现坏死区域，而 PD1 抗性肿瘤却能持续增殖。这让研究人员猜测，PD1 抗性肿瘤可能有着独特的脂质代谢方式来逃避铁死亡。通过基于质谱的脂质组学分析、油红 O 染色等实验，他们发现 PD1 抗性肿瘤的甘油三酯（TGs）水平升高，脂质积累增加。同时，这些肿瘤的脂肪酸代谢也发生了变化，饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）增多，而多不饱和脂肪酸（PUFAs）减少。此外，PD1 抗性肿瘤的线粒体脂肪酸氧化（FAO）和 ATP 生成增强。这一系列结果表明，PD1 抗性肿瘤通过改变脂质代谢来逃避铁死亡，从而抵抗 PD1 抑制剂的治疗。
2. FABP7 在肿瘤抵抗中的作用机制：为了深入了解癌细胞抵抗铁死亡的机制，研究人员对 PD1 敏感和抗性肿瘤进行了基因表达谱分析，发现 FABP7 在 PD1 抗性肿瘤中显著上调。通过一系列实验，包括基因敲低、ChIP - Seq 和基因表达分析等，他们发现 FABP7 能通过改变组蛋白乙酰化水平，影响铁死亡相关基因的表达。具体来说，FABP7 能下调铁死亡诱导基因 Lpcat3 的表达，同时上调铁死亡保护基因 Bmal1 的表达。这表明 FABP7 在 PD1 抗性肿瘤中通过表观遗传重编程，调节铁死亡相关基因的表达，从而帮助肿瘤逃避铁死亡。
3. FABP7 对肿瘤脂质和线粒体的影响：研究人员对 PD1 抗性肿瘤细胞进行 FABP7 抑制后，通过脂质组学分析发现，肿瘤细胞的脂质组成发生了显著变化。TGs 和 MUFAs 水平降低，脂质过氧化增加，活性氧（ROS）水平升高，线粒体功能受到影响，ATP 生成减少。这说明 FABP7 通过改变肿瘤细胞的脂质组成和线粒体功能，保护肿瘤细胞免受铁死亡的影响。
4. FABP7 对 CD8? T 细胞的影响：研究人员发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 FABP7 的表达与肿瘤细胞中 FABP7 的表达相关。通过 ATAC - Seq、RNA - Seq 等实验，他们发现肿瘤细胞分泌的 FABP7 会影响 T 细胞的转录景观，导致 T 细胞中与凋亡相关的基因上调，与激活相关的基因下调。进一步研究发现，FABP7 通过 Rora/p53 轴促进 CD8? T 细胞凋亡，并且敲低 FABP7 能减少 CD8? T 细胞的凋亡。这表明 FABP7 在肿瘤免疫微环境中，通过调节 CD8? T 细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。
5. FABP7 对肿瘤免疫治疗敏感性的影响：在体内实验中，研究人员将 FABP7 敲低的肿瘤细胞接种到小鼠体内，发现这些肿瘤对 PD1 抑制剂的敏感性显著提高，CD8? T 细胞的浸润增加，凋亡减少。这说明敲低 FABP7 能恢复抗性肿瘤对免疫治疗的敏感性，为提高免疫治疗效果提供了新的思路。
6. FABP7 与临床患者的关系：研究人员对黑色素瘤患者进行成像质谱细胞术（IMC）分析，发现 FABP7 高表达的肿瘤中 CD8 T 细胞浸润较少，而低表达的肿瘤中浸润较多。通过对更大规模接受 PD1 或 CTLA4 抑制剂治疗的患者队列分析，他们发现 FABP7 表达与 CD8 T 细胞浸润呈负相关，与患者的总生存期和无进展生存期也呈负相关。这表明 FABP7 有可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：免疫治疗抗性肿瘤会上调 FABP7，FABP7 通过调节脂质代谢、线粒体功能和免疫细胞功能，帮助肿瘤逃避铁死亡和抗肿瘤免疫。这一发现揭示了癌细胞逃避免疫介导铁死亡的新机制，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。

在讨论部分，研究人员进一步强调了 FABP7 在肿瘤中的重要作用。以往的研究虽然发现了 FABP7 与肿瘤的一些关联，但对其保护细胞免受铁死亡的分子机制并不清楚。而这项研究不仅揭示了 FABP7 通过调节基因的组蛋白乙酰化来影响铁死亡相关基因的表达，还发现了 FABP7 与 Bmal1 之间存在正反馈调节环路，这对于维持 PD1 抗性肿瘤的铁死亡抵抗至关重要。同时，研究还表明 FABP7 在肿瘤免疫微环境中对 T 细胞功能的调节起着关键作用，通过 Rora - p53 轴影响 CD8? T 细胞的凋亡和激活。此外，FABP7 与患者的免疫治疗反应和生存结果密切相关，有望成为预测免疫治疗效果的生物标志物。

总的来说，这项研究意义重大。它不仅深入揭示了癌细胞逃避免疫介导铁死亡的分子机制，还为提高癌症免疫治疗的效果提供了新的潜在策略。如果未来能够开发出特异性靶向 FABP7 的小分子药物，或许就能打破癌细胞的防御，诱导免疫治疗抗性肿瘤发生铁死亡，为那些目前对免疫治疗无反应的癌症患者带来新的希望，让癌症治疗迎来新的突破。