重大突破！HBeAg 阳性产后妇女核苷类似物再治疗后 HBsAg 意外下降的前沿研究

为解决慢性乙型肝炎（CHB）孕妇产后停药后病毒学变化及再治疗效果不明的问题，重庆医科大学附属第二医院研究人员开展相关研究，发现 HBeAg 阳性产后妇女 NAs 再治疗后 HBsAg 意外下降，对优化产后治疗意义重大，值得科研人员一读。

　　

重庆医科大学附属第二医院（Department of Infectious Diseases, Key Laboratory of Molecular Biology for Infectious Diseases (Ministry of Education), Institute for Viral Hepatitis, the Second Affiliated Hospital, Chongqing Medical University）的研究人员乔唐（Qiao Tang）、王春瑞（Chunrui Wang）、胡丽（Hu Li）等在《病毒学杂志》（Virology Journal）上发表了题为《HBeAg 阳性产后妇女核苷类似物再治疗后 HBsAg 意外下降：一项试点研究》（Unexpected HBsAg decrease after nucleoside analogues retreatment among HBeAg positive postpartum women: a pilot study）的论文。这篇论文在乙肝母婴传播及产后治疗管理领域意义重大，为优化慢性乙型肝炎（CHB，Chronic hepatitis B）孕妇产后治疗策略、探索乙肝功能性治愈提供了关键依据，有望改善众多乙肝患者的预后。

从摘要来看，乙肝母婴传播（MTCT，Mother - to - child transmission）是乙肝（HBV，Hepatitis B virus）的主要传播途径之一。以往研究多聚焦于核苷类似物（NAs，Nucleoside analogues）预防母婴传播的疗效和安全性，而对慢性乙肝患者产后停药后的病毒学变化及再治疗效果的研究数据有限。此次研究通过回顾性 - 前瞻性真实世界队列研究，收集了不同治疗阶段患者的生化和病毒学特征（如 HBsAg、HBeAg 和 HBV DNA 水平）。结果显示，产后停药患者中 HBeAg 清除、HBsAg 减半、HBsAg 下降 0.5 log 及 HBsAg<1000 IU/mL 的发生率各有不同；再治疗患者的 HBsAg、HBeAg 和 HBV DNA 下降更为显著，且相关指标的累积发生率更高；长期随访还表明，HBeAg 阳性孕妇产后停药是安全的。这意味着，HBeAg 阳性患者孕期接受 NAs 治疗、产后停药后，再治疗可能因 HBsAg 意外下降而获益，有助于实现乙肝功能性治愈。

乙肝病毒感染是严重的全球公共卫生问题，约 2.57 亿人受其影响，其中 6500 万为育龄女性。母婴传播在亚洲尤为突出，当前指南建议 HBeAg 阳性或高病毒载量（HBV DNA>200,000 IU/mL）的孕妇在孕晚期进行预防性抗病毒干预，多使用拉米夫定、替比夫定（LdT，Telbivudine）或富马酸替诺福韦酯（TDF，Tenofovir disoproxil fumarate） 。此前研究多关注 NAs 预防母婴传播的效果及产后短期内 ALT（Alanine aminotransaminase，丙氨酸氨基转移酶）升高情况，对产后停药后病毒学动态变化的长期影响研究较少。

同时，指南虽建议孕期预防性抗病毒干预的患者产后或产后 3 个月内停药，但停药后的长期预后并不明确。停药后病毒反弹、部分患者出现 ALT 升高，部分患者因 ALT 中重度升高或病毒反弹需再治疗。目前，产后停药后 NAs 再治疗的有效性尚无数据，患者产后停药的长期预后也不清楚。因此，开展此项研究，探索产后长期停药的病毒学变化、肝脏疾病进展及 NAs 再治疗的有效性迫在眉睫。

在研究设计上，研究人员开展了一项回顾性 - 前瞻性真实世界队列研究，从重庆医科大学附属第二医院 2014 年 3 月至 2023 年 12 月招募 CHB 孕妇。纳入标准为 HBsAg（Hepatitis B surface antigen，乙肝表面抗原）阳性超 6 个月、怀孕且符合特定抗病毒治疗条件；排除合并其他病毒肝炎、HIV 感染、脂肪肝或自身免疫性肝病的患者。研究分回顾性（2014 年 3 月 - 2022 年 11 月）和前瞻性（2022 年 11 月 - 2023 年 12 月）两个阶段，且获得了参与者的知情同意，研究符合伦理规范并已在相关机构注册。

在数据收集与检测方面，根据不同分组确定各异的临床数据收集时间点，如孕前、孕期不同阶段、产后随访等。采用日立 7600 - 020 检测血清 ALT 水平（正常上限为 40 U/L），用罗氏相关检测方法检测血清 HBV DNA 水平（检测下限 100 IU/mL），通过特定方法分别对 HBsAg 和 HBeAg（Hepatitis Be antigen，乙肝 e 抗原）进行定量、定性检测，还利用 Fibroscan 检测肝硬度。

研究结果部分，先来看入组患者的特征。三组患者（孕期孕前接受 NAs 治疗、产后停药、再治疗）在年龄和分娩史方面具有可比性。孕前接受 NAs 治疗组的 TDF 治疗比例与再治疗组相近，但 HBeAg 阳性比例、基线病毒学指标水平更低，治疗时间更长。产后停药组中，42 人接受 TDF 治疗，41 人接受 LdT 治疗等，且不同治疗方案在 HBV DNA 转阴、HBeAg 清除等方面无显著差异，产后停药后 ALT 升高和再治疗发生率在不同治疗方案间也相似。

产后停药女性血清 ALT 和病毒学参数的动态变化方面，90.2% 的产后女性停药后出现病毒反弹，28.9% 出现 ALT 升高，显著高于孕前接受 NAs 治疗组。停药后，HBeAg 清除、HBsAg 减半等发生率分别为 5.7%、10.0% 等。长期随访发现，停药后 ALT 水平在特定阶段变化明显，HBsAg 和 HBV DNA 水平也有波动，部分患者自发 HBeAg 清除。进一步分析发现，HBsAg 减半的患者在孕期 HBsAg 下降更明显，随访期间 HBsAg 和 HBeAg 水平更低，停药后 HBV DNA 升高幅度更小。多因素分析表明，产后 ALT 升高和孕期接受 TDF 治疗是停药 6 个月后 ALT 异常的危险因素。

再治疗患者的 HBsAg 下降更显著。22 例患者在停药中位时间 4 个月后接受再治疗，再治疗患者 HBV DNA 转阴率达 77.3%。与孕前接受 NAs 治疗组相比，再治疗组 HBsAg 减半、下降 0.5 log 及 HBsAg<1000 IU/mL 的累积发生率更高，而 HBeAg 清除率两组相当。

对比再治疗患者和孕前接受 NAs 治疗患者血清 ALT 和病毒学参数的动态变化，孕前接受 NAs 治疗组中，HBeAg 阳性患者产后 4 年 HBsAg 水平低于阴性患者。再治疗患者中，根据 HBsAg<1000 IU/mL 分组，两组停药后 ALT 均升高，再治疗 1 个月后变化不同，HBsAg 和 HBeAg 均呈下降趋势，HBsAg<1000 IU/mL 组下降更显著，两组 HBV DNA 停药后升高、再治疗后下降。

治疗效果方面，再治疗时 HBV DNA 水平越低，效果越好。达到 HBV DNA 转阴、HBeAg 清除、HBsAg<1000 IU/mL 的患者，在年龄、孕期病毒学指标、再治疗时 HBV DNA 水平等方面存在差异。HBV DNA 水平不高于 7 log 的患者，相关指标的累积发生率更高。

母婴传播阻断有效性和停药后安全性方面，研究中孕妇所生婴儿经标准乙肝疫苗和免疫球蛋白接种后均未感染 HBV。停药后随访期间，无患者出现黄疸、肝衰竭，仅 1 例发展为肝纤维化且再治疗后好转，停药超 6 个月患者与孕前接受 NAs 治疗患者的肝硬度值相当，表明 HBeAg 阳性孕妇产后停药是安全的。

综合研究结论和讨论部分，此次回顾性 - 前瞻性真实世界队列研究首次探索了孕晚期接受 NAs 治疗、产后停药女性的长期病毒学动态变化和肝脏疾病进展。研究发现，孕期 TDF 治疗和产后 ALT 升高会增加停药 6 个月后 ALT 异常的风险，但产后停药相对安全。尽管再治疗患者治疗时间短、HBsAg 水平高，但 HBsAg 下降更显著，为 NAs 再治疗的有效性和产后停药的安全性提供了补充证据，填补了 CHB 孕妇产后管理的空白。

目前，CHB 孕妇产后是否停药存在争议，长期停药后的疾病进展和病毒学标志物变化数据缺乏。此次研究结果显示，长期停药后极少患者进展为肝纤维化或肝硬化，部分患者 HBeAg 和 HBsAg 下降，为产后停药的 CHB 孕妇预后提供了依据。同时，孕期接受短期 NAs 治疗的患者产后再治疗的疗效数据有限，本研究首次探索了其有效性，发现再治疗患者 HBsAg 下降显著，且超 40% 患者 HBsAg<1000 IU/mL，这部分患者有更高的 HBsAg 清除概率，提示产后免疫重建可能是实现功能性治愈的契机。不过，CHB 患者免疫耐受期是否抗病毒治疗仍存争议，产后肝炎和再治疗或许是免疫耐受期育龄女性实现功能性治愈的机会。

这项研究也存在局限性。如孕 24 - 28 周接受 NAs 治疗且孕期 HBsAg 和 HBV DNA 显著下降、选择继续治疗的患者未纳入研究；再治疗患者数量较少，可能影响结果可靠性，但规律随访增加了可信度；HBV DNA 检测下限不够敏感；免疫动力学及相关关系、适合 NAs 再治疗的标准等需进一步研究。

总体而言，该研究首次临床证实 HBeAg 阳性患者孕期接受 NAs 治疗、产后停药后，再治疗可因 HBsAg 意外下降获益，为育龄期 CHB 女性实现功能性治愈带来新希望，也为后续研究指明了方向，推动了乙肝产后治疗领域的发展。