PPP1R15A：胃癌细胞能量应激下的 “生存密码”？

为探究胃癌复发转移机制，吉林大学第一医院研究人员开展胃癌能量应激模型研究，发现 PPP1R15A 通过调节自噬维持癌细胞生存，为胃癌治疗提供潜在靶点。

　　在人体的微观世界里，胃癌细胞正经历着一场 “能源危机”。肿瘤快速生长，可周围的葡萄糖供应却跟不上，就像一辆高速行驶却没油的汽车，面临着能量短缺的困境。然而，这些癌细胞并不会轻易 “认输”，它们有着自己的 “生存策略”。胃癌（GC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤，其高发病率和死亡率一直是医学领域的难题，复发和转移更是导致患者预后不良的 “罪魁祸首”。因此，搞清楚胃癌细胞在这种恶劣环境下的生存机制，对于改善患者的治疗效果和生存状况至关重要。

吉林大学第一医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们通过构建能量应激模型，模拟肿瘤细胞面临葡萄糖匮乏的场景，深入探究胃癌细胞的应对策略。研究发现，蛋白磷酸酶 1 调节亚基 15A（PPP1R15A）在其中发挥了关键作用，它就像是癌细胞的 “救命稻草”，通过调节细胞自噬（一种细胞内的 “自我清理和循环利用” 机制），帮助癌细胞在能量应激的环境下存活下来。这一发现为胃癌的治疗开辟了新的方向，PPP1R15A 和细胞自噬有望成为治疗胃癌的潜在靶点。该研究成果对于推动胃癌治疗领域的发展具有重要意义，可能为无数胃癌患者带来新的希望。论文目前未提及发表期刊。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们利用多种人胃癌细胞系（如 AGS、BGC - 823 等）和患者的肿瘤及癌旁组织样本开展实验。通过 RNA 测序（RNA - seq）和代谢物测序（Metabolite - seq）筛选差异表达基因和代谢物，借助质粒和 siRNA 转染、慢病毒感染等技术调控基因表达，采用 CCK - 8、流式细胞术、蛋白质免疫印迹（Western blot）等实验检测细胞增殖、凋亡、周期以及蛋白表达情况，还构建了裸鼠移植瘤模型进行体内研究。

研究结果如下：

• 能量应激诱导胃癌细胞自噬：研究人员选取不同葡萄糖浓度构建能量应激模型，经 RT - qPCR 检测发现，在葡萄糖饥饿（1mM）尤其是缺乏（0mM）时，胃癌细胞中与葡萄糖代谢途径相关的基因表达显著增加，这表明能量应激模型成功建立。进一步实验表明，葡萄糖饥饿和缺乏会抑制 AGS 和 HGC - 27 细胞增殖，增加细胞凋亡，并使细胞周期停滞在 G0/G1 期 。RNA - seq 分析发现，能量应激会调节细胞自噬相关基因。同时，通过 WB、mRFP - GFP - LC3B 腺病毒感染和透射电镜等实验证实，能量应激可刺激胃癌细胞自噬水平升高。
• PPP1R15A 和转录因子 JUN 参与胃癌对能量应激的适应：通过分析 RNA - seq 数据和 GSE13548 数据集，研究人员确定了一些参与能量应激反应的关键基因，其中包括 PPP1R15A 和转录因子 JUN。研究发现，在能量应激下，PPP1R15A 和 JUN 表达上调，且 JUN 能结合到 PPP1R15A 启动子上，直接上调其表达。
• PPP1R15A 和 JUN 在胃癌中的预后价值：通过对 TCGA 数据库和研究团队的胃癌队列分析发现，PPP1R15A 在胃癌组织中高表达，且高表达的患者总体生存率较差。免疫组化（IHC）染色结果显示，PPP1R15A 和 JUN 在胃癌组织中表达均增加，高表达与患者预后不良相关。多因素分析表明，PPP1R15A 和 JUN 都是胃癌预后的独立危险因素。
• PPP1R15A 在胃癌中的促肿瘤作用：体外实验中，过表达 PPP1R15A 可促进胃癌细胞增殖、抑制细胞凋亡，并使细胞周期阻滞在 G0/G1 期；敲低 PPP1R15A 则出现相反效果。体内实验中，构建稳定过表达 PPP1R15A 的 HGC - 27 细胞裸鼠移植瘤模型，结果显示过表达 PPP1R15A 可增加肿瘤体积和重量，表明其具有促肿瘤作用。
• PPP1R15A 诱导胃癌细胞自噬：对过表达 PPP1R15A 的 HGC - 27 细胞进行 RNA - seq 和代谢物测序，结果表明 PPP1R15A 与细胞自噬调节相关。WB、mRFP - GFP - LC3B 腺病毒感染和透射电镜等实验进一步证实，PPP1R15A 可促进胃癌细胞自噬。
• PPP1R15A 对胃癌细胞适应能量应激至关重要：在稳定敲低 PPP1R15A 的 AGS 和 SGC - 7901 细胞中模拟葡萄糖缺乏，结果显示敲低 PPP1R15A 可逆转能量应激对自噬相关蛋白的影响，抑制能量应激诱导的自噬体和自溶酶体形成，表明 PPP1R15A 对胃癌细胞适应能量应激不可或缺。

综上所述，研究人员通过构建能量应激模型，模拟肿瘤发展过程中的不利环境，揭示了 PPP1R15A 在胃癌细胞应对能量应激中的重要作用。在能量应激下，PPP1R15A 通过调节自噬影响胃癌细胞的生存，它与 JUN 的高表达均与胃癌患者的不良预后相关。这一研究为理解胃癌的发病机制提供了新的视角，PPP1R15A 和自噬有望成为治疗胃癌的潜在靶点，为开发更有效的胃癌治疗策略奠定了基础，对推动胃癌治疗领域的发展具有重要意义。