三阴性乳腺癌化疗诱导免疫原性的守门人——IRE1α

　　

IRE1α：三阴性乳腺癌化疗诱导免疫原性的守门员

在近期发表于《细胞》杂志的一项研究中，Xu 等人揭示了内质网（ER）应激传感器肌醇需求酶 1α（IRE1α）在调节三阴性乳腺癌（TNBC）中紫杉烷化疗免疫原性效应方面的关键作用。他们阐明了 IRE1α 如何作为癌细胞的一种防御机制，阻止危险信号的积累以及随后的免疫原性细胞死亡（ICD）。

ICD 的特征是释放损伤相关分子模式，包括钙网蛋白、细胞外 ATP 和 HMGB1。这些分子作为免疫刺激信号，激活诸如树突状细胞（DCs）等抗原呈递细胞（APCs），在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁。虽然已知化疗药物会诱导 ICD，但肿瘤的内在应激反应机制常常会抵消这种免疫原性效应的全部程度。Xu 等人的研究表明，IRE1α 作为未折叠蛋白反应的主要组成部分，在 TNBC 对化疗的反应中发挥着双重作用。化疗诱导的内质网应激引发 IRE1α 激活，启动 XBP1 mRNA（XBP1s）的剪接，XBP1s 是一种转录因子，可恢复内质网稳态并在应激条件下促进细胞存活。有趣的是，这种适应性反应不仅支持 TNBC 细胞的活力，还减弱了诸如紫杉烷等化疗药物的免疫原性。从机制上讲，IRE1α 激活通过一种称为 IRE1 依赖性衰变的过程，使因紫杉烷诱导的 DNA 损伤而释放的双链 RNA（dsRNA）沉默，这也通过降解抑制细胞凋亡的特定 microRNA 以及调节脂质代谢的基因的 mRNA 来促进肿瘤抑制。特异性抑制 IRE1α 的核糖核酸酶（RNase）活性或其缺失会导致 dsRNA 积累，进而增强 NLRP3 炎性小体激活介导的 ICD，即细胞焦亡（图 1）。此外，p53 提供了另一层保护，因为它优先结合易于产生 dsRNA 的转录本的启动子和增强子，并抑制紫杉烷处理后诱导的 dsRNA 的表达。目前尚不清楚 sXBP1 是否具有类似功能，或者它是否与 p53 协同作用。

TNBC 是一种侵袭性乳腺癌亚型，缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2 表达，这使得它对靶向激素治疗或 HER2 治疗无反应。尽管乳腺癌，尤其是 TNBC，在免疫治疗的背景下历来被视为 “冷” 肿瘤，但某些 TNBC 亚型表现出肿瘤内淋巴细胞浸润增加和更高的突变负荷，这表明其潜在的抗原负荷更高。越来越多的免疫疗法，如抗 PD1（帕博利珠单抗），在 TNBC 患者手术切除前被添加到基于紫杉烷的治疗方案中。化疗仍然是主要的治疗选择，但 TNBC 往往会产生耐药性并逃避免疫检测。ICD 作为一种由某些化疗药物引发的肿瘤细胞死亡形式，为增强针对 TNBC 的免疫系统激活带来了希望。然而，肿瘤对压力的适应能力常常限制了有效的 ICD。Xu 等人发现内质网应激传感器 IRE1α 是 TNBC 中化疗诱导免疫原性的关键调节因子，这为治疗干预提供了机会。

目前人们对化疗过程中增强免疫原性的机制尚未完全了解。Xu 等人将 IRE1α 描述为一种关键因素，它减弱了紫杉烷的免疫刺激作用，从而阻止了像 TNBC 这样的冷肿瘤中的先天免疫识别。细胞焦亡是一种程序性炎症细胞死亡形式，已在多种癌症中有所涉及。就癌症而言，它被视为一把双刃剑，因为长期暴露于炎症环境中既可以促进也可以抑制肿瘤发生。ORIN1001 是一种 IRE1α 的药理学抑制剂，它特异性抑制 RNase 活性，而不影响其剪接功能。目前，ORIN1001 正在进行治疗晚期实体瘤的安全性和有效性的临床评估。在 p53 缺陷的免疫冷 TNBC 中抑制 IRE1α，可使紫杉烷治疗诱导大量 dsRNA 积累，ZBP1 能够感知这些 dsRNA，进而激活 NLRP3 炎性小体，但这一过程不依赖于 RIG-I - MAVS 途径的感知。NLRP3 炎性小体的激活导致 Gasdermin D（GSDMD）介导的 TNBC 细胞焦亡。Gasdermins 是一类形成孔道的蛋白质家族，在细胞焦亡中发挥核心作用。它们在特定环境下被半胱天冬酶 - 1/3/8/11 切割成活性形式。在 IRE - 1α 抑制且经紫杉烷处理的细胞中，细胞焦亡由半胱天冬酶 1 激活的 GSDMD 特异性调节，且不依赖于 GSDME 和其他半胱天冬酶。作者指出，由于白细胞介素（IL） - 1α 的分泌增加，炎性小体的激活对 TNBC 细胞具有特异性，而 IL - 1β 主要由巨噬细胞等髓系细胞分泌。此外，当 ORIN1001 与紫杉烷联合使用时，能够明显观察到细胞焦亡，而与其他化疗药物（包括卡铂、阿霉素或环磷酰胺）联合使用时则没有这种现象。

DCs 和巨噬细胞是启动适应性免疫反应的关键 APCs。它们与发生焦亡的癌细胞的相互作用会影响肿瘤免疫的结果。与近期关于前列腺癌的一项报告一致，单细胞 RNA 测序显示，经化疗处理且 IRE1α 受抑制的 TNBC 细胞显著增加了炎性 M1 样巨噬细胞的数量，并促进了 DCs 的启动，主要组织相容性复合体（MHC） - II 以及共刺激分子如 CD80 和 CD86 的表达增加就是证明。这可能会使肿瘤抗原暴露给 DCs，DCs 会处理这些抗原，并将其呈递在 MHC - I 分子上，从而激活 CD8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞。一致的是，CD8 + T 细胞的浸润与 IRE1α RNase 活性呈负相关。该研究表明，将 IRE1α RNase 抑制剂与紫杉烷化疗相结合，能够将冷的乳腺癌肿瘤微环境（TME）转变为炎性 TME。ORIN1001 还可以将程序性死亡配体 1（PD - L1）阴性、对免疫检查点抑制剂（ICI）无反应的 TNBC 肿瘤转变为 PD - L1 高表达的免疫原性肿瘤，使其对 ICI 治疗高度敏感。

这项研究将 IRE1α 定位为 TNBC 中肿瘤 - 免疫相互作用的关键调节因子，并突出了靶向 IRE1α 作为克服 TNBC 免疫抑制机制的一种新策略的潜力。通过抑制 IRE1α 活性，可以利用化疗诱导的内质网应激来最大化 ICD，并引发强大的抗肿瘤免疫反应。这种方法与免疫检查点抑制剂和吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO1）抑制剂联合使用可能特别有效，为提高 TNBC 患者的免疫治疗效果提供了一条有前景的途径，为增强化疗诱导的免疫原性提供了一个新的治疗靶点，有可能改变 TNBC 的治疗格局。

由于疾病的异质性，这些发现对所有 TNBC 患者的适用性仍不确定，需要进一步研究。该研究强调，IRE1α 抑制的效果特定于基于紫杉烷的化疗。然而，不同化疗药物引发不同免疫反应的潜在机制仍未完全明确，值得深入探索。此外，虽然临床前研究结果很有前景，但必须通过临床试验来验证 IRE1α 抑制剂与紫杉烷联合用于 TNBC 患者的安全性和有效性。最后，该研究没有涉及抑制 IRE1α 对肿瘤复发和患者总生存期的长期影响，这突出了在这些领域继续开展研究的必要性。