改写新蛋白质的遗传密码

耶鲁大学的合成生物学家利用他们开发的一种细胞平台，重新编写了一种生物体的遗传密码——一种具有一站式密码子的新型基因组编码生物体（GRO）。这种细胞平台能够生产新型合成蛋白质。研究人员说，这些合成蛋白质提供了无数医学和工业应用的前景，可以造福社会和人类健康。

　　

耶鲁大学科学家重写遗传密码，开启合成生物学新时代

耶鲁大学的合成生物学家们利用他们开发的一种细胞平台，成功重写了生物体的遗传密码，创造出一种新型基因组编码生物体（GRO）。这种生物体被称为“赭石”，它将冗余或“简并”密码子完全压缩为一个密码子。这种细胞平台能够生产新型合成蛋白质，为医学和工业应用带来了无限可能，有望造福社会和人类健康。这项突破性研究于2025年2月5日发表在《Nature》杂志上。

密码子是DNA或RNA中由三个核苷酸组成的序列，编码一种特定的氨基酸，而氨基酸是蛋白质的生化基础。这项研究不仅提出了有关遗传密码可塑性的基本问题，还展示了设计遗传密码以赋予蛋白质多功能性的能力，开启了可编程生物治疗和生物材料的新时代。

“这一进展展示了遗传密码的可塑性，并为合成生物学开辟了新的可能性。”耶鲁大学医学院分子、细胞和发育生物学教授Farren Isaacs表示。这一里程碑式的进展建立在该团队2013年发表在《科学》杂志上的研究基础上，当时他们首次构建了GRO，展示了保护基因工程生物和生产新型合成蛋白质及生物材料的新方法。

“赭石”是大肠杆菌中创造非冗余遗传密码的重要一步，特别适合生产含有多种不同合成氨基酸的蛋白质。耶鲁大学医学院细胞和分子生理学副教授、该研究的联合资深作者Jesse Rinehart称，这一突破是“基于1000多次精确编辑的全基因组工程的深刻成果，其规模比我们之前所做的任何工程壮举都要大一个数量级”。

“这是一项令人兴奋的新平台技术，为生物技术在学术和商业领域开辟了一系列应用。”Rinehart说，“我们希望提升科学认知，同时也希望实现对社会有益的工业应用。”

密码子在蛋白质合成中起着“说明书”的作用，告诉细胞将20种天然氨基酸中的哪一种添加到正在生长的蛋白质链中，或者在“停止”密码子的情况下，表明蛋白质合成的终止。在这个被称为翻译的过程中，信使RNA（mRNA）携带的遗传信息通过遗传密码决定了氨基酸的顺序以及合成的开始和结束时间。

耶鲁大学分子、细胞和发育生物学博士后Michael Grome是这项研究的第一作者，他将密码子比作生命遗传配方中句子中的三个字母的单词。他说，在细胞内部，核糖体就像3D打印机一样读取配方。每个单词代表一种“成分”氨基酸，这些氨基酸来自组成蛋白质的20种天然氨基酸。Grome说：“我们开始添加更多的成分来构建蛋白质，所以我们把‘停止’的三个单词合并成一个。去掉两个单词后，我们重新设计细胞，让它们发挥新的功能。”

具体来说，研究人员消除了终止蛋白质产生的三个终止密码子中的两个。重新编码的基因组将四个密码子重新分配给非简并功能，包括两个用于将非标准或非天然氨基酸编码为蛋白质的重新编码终止密码子。除了在基因组中引入数千个精确的编辑之外，这项工作还需要人工智能指导的基本蛋白质和RNA翻译因子的设计和重新设计，以创建能够在其配方书中添加两种非标准氨基酸的菌株。这些非标准氨基酸使蛋白质具有多种新特性，例如免疫原性降低的可编程生物制剂或导电性增强的生物材料。

这一成果反映了耶鲁大学西校区系统生物学研究所两个实验室多年的重新编码工作。Isaacs和Rinehart的合作可以追溯到2010年，当时他们开始在邻近的实验室工作。Isaacs一直对基因组工程很感兴趣，他说这就像建筑师规划并修改建筑物一样。Rinehart的工作重点是蛋白质——它们是如何形成的，以及如何为它们开展其他活动搭建舞台。

“我们认识到我们有互补的专业知识，两个实验室都带来了广泛的专业知识和能力。”Rinehart说。Isaacs对可编程蛋白质生物制剂的潜在“杀手级”应用感到兴奋，新平台将使其成为可能。一个这样的应用包括用合成化学物质设计蛋白质药物，以减少给药频率或不良免疫反应。

该团队在2022年的一项研究中报告了使用第一代GRO的应用。在那项研究中，他们将非标准氨基酸编码到蛋白质中，展示了一种更安全、可控的方法来精确调整蛋白质生物制剂的半衰期。新的“赭石”细胞扩展了这些功能，用于构建多功能生物制剂。Isaacs和Rinehart目前是耶鲁大学生物技术分拆公司Pear Bio的顾问，该公司已获得将可编程生物制品商业化的许可。